Ⅰ期临床试验设计和需要重视问题.pdf

肖大伟

南京大学医学院附属鼓楼医院Ⅰ期临床试验研究室，南京２１０００８

摘要Ⅰ期临床试验，特别是首次人类药物试验（Ｆｉｒｓｔｉｎｈｕｍａｎ）具有极大地挑战性。在国外，试验设计

方面近年来取得了很大进展。本文就Ⅰ期临床试验设计的技术、首剂量、安慰剂对照、剂量推升方案、

终止标准和风险评估进行综述。

关键词Ⅰ期临床试验；首次人类试验；试验方案设计；风险评估

ＰＨＡｌ州ＡＣｏＬｏＧＩＣＡＬＳＯＣＩＥＴＹ

江苏省药理学会青年工作委蚰会战立大会盛药理学科青年科技创新学术研讨会

Ｂｕｏｅｎ发现多数Ｉ期临床试验设置了安慰剂对照，属于随机双盲试验。设置安慰荆对照的优点包

括，减小观察者的偏差，通过安慰剂和活性药物比较可以解释某些试验问题。一般情况下采用６个活性

设计，但是，在有足够受试者入组的情况下，应考虑增加例数，６个受试者可能检测到２５％的不良反应发

牛概率只有８０％，增加例数不会大幅度提高监测到的ＡＤＲ发牛率，相反太少的例数ｕＪ．能错过检测到高发

生率ＡＤＲ的机会，每组受试者不宜超过１２名¨】。例如：某个试验有２５个人参加，某项不良事件发生率为０

（０／２５）例，即使一例不良事件未发生，其９５％置信区间上限仅仅１２％。安慰剂的设计Ｈｌ，应注意性别的

均衡性，通常进行３．８个剂量水平研究。应根据临床前试验的结果，了解药物的风险程度，在统计学家的

指导下设置安慰剂组人数ｆ５】。如果药物有相当的安全性，试验主要目的是观察受试者对药物的耐受性指

标，试验设计中必须设安慰剂组，安慰剂组人数设置越多，统计检验效率越高，似乎更有利于试验的安

全，但是应考虑试验资源的节约原则；如果药物安全性比较差，仅仅观察药物的安全性，则不必要设立

安慰剂组或尽量少设置安慰剂组人数，以确保受试者的安全（例如：细胞毒抗癌药物）。

表ｌ，三种剂量推歹｝方案设计方差比较。表巾，每个设计使用相同的３个剂量（１、２、３剂量范围由低

到高，逐步推升），安慰剂组以０表示，第一个设计为标准６Ａ＋２Ｐ设计，第２个设计为４Ａ＋４Ｐ设计，第３个

设计为交错剂量设计（ｓｔａｇｇｅｒｅｄａｐｐｒｏａｃｈ），每个设计使用２４人，每组８人。考虑到队列效应不能

ｄｏｓｉｎｇ

忽略（即使随机入组，仍然存在队列效应和周期效应），故分别以有队列效应、无队列效应两种方式计

算方差。表格内数值表示每次观察的剂量ｉＶ］之问的差异估计的方差。例如，如果每次观测方差是Ｄ２ｊ，并

且队列影响也纳入计算，那么剂量２和剂量３之间差值的估计方差为１．３３２：在设计２中，剂量２和剂量３之

Ｏ

间的差值估计方差是１．０２：而设计３巾为０．５８２０通常ｏ２值越小效率越高，受试者数量越多效率越高，

ｏ０

组数越多效率越高，显然，交错剂量设计（第３个设计）效率比较高，大约有４０％试验接受该种设计。

表１、ｉ种剂量推升方案设计方差比较

安慰剂组设置和各剂量组之间荠片的方荠

设计受试者数

有队列效应无队列效应

组ｌ２６００００．６７０．６７０．６７００．３３０．３３０．３３

，

‘组２２０６０ｌ１．３３１．３３ｌ０．３３０．３３

组３２００６２１．３３２０．３３

剂量０１２３