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Immunity（IF＞43）：脂多糖结合蛋白LBP

抑制单胺合成，促进抑郁症状

研究背景

严重抑郁障碍（MDD）是全世界残疾的主要原因，预计到2030年

将成为全球疾病负担的主要原因。在美国，MDD的终生发病率约

为16%。在许多发病率较高的精神疾病中，慢性压力参与抑郁症

的发展，引起去甲肾上腺素的过度激活，诱发神经元的退化，产

生导致神经元功能紊乱的蓝斑（LC）。由压力引起的中枢去甲肾

上腺素系统失调与抑郁症的发病机制有关。

大脑中的单胺功能不足被认为与抑郁症的情绪有关。目前抗抑郁

药物主要通过抑制单胺失活来增加大脑突触中的单胺浓度，但是

多达50%的患者对药物无反应。表明除单胺外，还有其它的病理

机制参与抑制症中单胺可用性，比如炎症与单胺失调之间存在关

联。不同的应激刺激可导致情绪恶化和抑郁，是否与单胺有类似

的调节机制还是未知。

DBH和DDC是参与单胺生物合成的两个关键酶，是将多巴胺（DA）

转化为去甲肾上腺素（NE）的酶。DBH分布于中枢和外周神经系

统，是去甲肾上腺素的生物标志物，与精神病学的临床和遗传数

据有关。本研究发现血液和大脑中DBH和DDC活性受到急性或慢

性应激的抑制。LPS结合蛋白（LBP）属于急性期蛋白，在免疫中

起关键作用。结果发现LBP是一种内源性抑制剂，以高亲和力结

合DBH和DDC，抑制5-羟色胺（5-HT）、DA和NE的生物合成。

研究内容

01：抑制DBH和DDC酶活性而表达不变

环境压力与抑郁症的发展有关，促进压力源的产生，如IL-6、TNF-

α、IFN-α、IL-2等细胞因子，以及肾上腺素（EPI）、去甲肾上腺

素（NE）、糖皮质激素（GC）等调节激素。这些应激源通过调节单胺

类功能酶的含量或活性影响神经活动，导致与抑郁症有关的主要神经

递质下调。本研究发现在LC中，与5-HT、DA和NE生物合成有关的

酶，酪氨酸羟化酶（TH）的活性和浓度有所增加，而DBH和DDC在

LC或背核（DR）中活性下降，表达量没有变化。推测DBH和DDC的

活性下调可能是5-HT、DA和NE减少的主要原因。在抑郁症患者中发

现类似的结果。

02：LBP是DBH和DDC内源性抑制剂

研究人员通过Co-IP和LC-MS/MS分析发现LBP是DBH结合蛋白。进

一步研究发现，LBP与DDC和DBH有高亲和力的特异性相互作用。静

脉注射LBP可以穿透血脑屏障，与小鼠脑中的DDC和DBH发生作用。

这些作用拮抗酶活性，抑制外周和中枢系统中5-HT、DA和NE的产生。

对93份人血清样本进行相关性分析，发现LBP的表达与炎症因子的

浓度（IL-6和TNF-α）呈正相关，与5-HT、DA和NE浓度和DBH的

活性呈负相关。即抑郁症患者血清中，IL-6、TNF-α和LBP的蛋白浓

度均升高。

03：NF-kB信号通路上调LBP

为了研究应激对LBP表达影响的潜在机制，研究人员用IL-6、TNF-

α、IFN-α、IL-2等应激因子处理多种细胞，发现因子与DDC和DBH

没有相互作用。大多数因子促进LBP基因和蛋白的表达，增加细胞中

LBP-DDC和LBP-DBH复合物的形成。NF-kB信号通路通过抑制LBP转

录调节因子的表达，上调LBP的表达。

04：LBP与抑郁症症状相关

外源性LBP给药加重抑制症。LBP促进TLR4的激活。静脉注射LBP

可降低TLR4缺陷小鼠大脑中DDC和DBH的活性，与抑制相关行为加

重。进一步研究发现LBP通过抑制去甲肾上腺素生物合成和神经兴奋

性来促进抑郁样表型。

敲低LBP表达可以抑制抑郁样行为。LBP在慢性社交挫败行为（SDS）

下表达升高，降低野生型（WT）小鼠DBH酶活性，抑制NE从LC区释

放。在LBP缺陷型小鼠中，DBH活性和NE浓度不受慢性SDS影响。

本研究还建立慢性炎症刺激的小鼠抑郁模型，在WT中LBP表达升高，

出现抑郁样行为，而LBP缺陷型小鼠则没有。

05：筛选具有治疗效果的潜在药物

研究人员设计了几种多肽干扰LBP-DDC/DBH相互作用。结果发现NR6

以高亲和力直接与DDC和DBH结合，抑制LBP与两者的相互作用，从

而阻断LBP对DDC和DBH酶促功能的抑制。此外LBP抗体通过抑制炎

症和抑郁样行为，具有显著的治疗效果。

研究结论

本研究在抑郁症小鼠模型中，通过干预LBP或者LBP-DDC/DBH相互作

用显示出良好的抗抑郁治疗效果。这些结果揭示了LBP对单胺合成的

抑制是部分抑郁症病人单胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎症与

单胺之间、中枢与外周之间沟