肿瘤对克唑替尼的耐药性.pptVIP

BasedonALKResistanceWorkshopslides(slide5)*Sasakimanuscriptat:/content/early/2011/07/25/0008-5472.CAN-11-1340*****非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性返回目录本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：单击此处可添加副标题治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力旁路的激活可造成ALK信号短路、或致癌基因依赖丢失（如EGFR、IGF-1R、MET)克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果克唑替尼的耐药性概述1.Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-17392.Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-60603.Sasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043ALK突变产生对克唑替尼的耐药性非小细胞肺癌的ALK突变病例研究ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药对EML4-ALKcDNAs进行测序后，在EML4-ALK中发现2个新的突变G?A，位置在4734(C1156Y)C?A，位置在4493(L1196M)另外一个ALK抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK特性在对5×105细胞进行48小时培养后进行BA/F3活细胞计数数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示活细胞(%)Log10ALK抑制剂浓度(nM)1007550250克唑替尼0500010,00010005001005010原发性C1156YL1196MPDD1007550250活细胞(%)010050105Log10ALK抑制剂浓度(nM)Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739IMT中的ALK突变:病例研究炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个月后复发F1174L突变导致:ALK磷酸化增强对克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK，但需要较高浓度对照的百分比1007550250RANBP2–ALKRANBP2–ALK

F1174L0μM0.01μM0.03μM0.1μM0.3μM1μMSasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞比亲本H3122细胞分泌更多的EGFR配体H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制，但对EGFRTKIPF-0299804(dacomitinib)敏感01002003004000200400600P0.05P0.05H3122H3122TR3*EGF050*P0.001H3122TR3100H3122克唑替尼PF-0299804+-+--+++-+--++*****H3122细胞克唑替尼耐药Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-6060Amphiregulin对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于RECIST的标准，尚需进一步完善耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案：与其他ALK抑制剂进行临床试验采用药物假期和再次给药方式继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用(如培美曲塞、EGFR抑制剂或Hsp90)Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501疾病进展后继续使用克唑替尼治疗至数据采集截止日，参加PROFILE1001的40名患者获得REC