小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展.pptVIP

M1受体激动剂的作用阻止Aβ的形成调节神经营养因子的功能，促进胆碱能神经传导降低tau蛋白的异常磷酸化抑制细胞凋亡促进胆碱能神经传导01阻止Aβ的形成02降低tau蛋白的异常磷酸化03调节神经营养因子的功能，04抑制细胞凋亡05M1受体激动剂的作用010203040506Xanomeline（占诺美林，透皮制剂）是甲基哌啶类化合物的衍生物。口服易透过血脑屏障，作用时间适中；对M2～M5受体作用很弱；与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少。是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。Sabcomedinehydrochloricde01是毒蕈碱受体激动剂。02对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100倍以上。03能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。04具有安全、耐受性好等优点，患者服用本药4周后即奏效。05常见不良反应为出汗06AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟碱（N）受体数量降低。A动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严重的外周副作用，极易引起消化和心血管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS-21正在实验研究过程中。B烟碱型受体激动剂M2受体拮抗剂：M2受体是Ach的自身调节受体，对Ach的释放起负反馈调节作用，因此，单用AchEI会造成Ach基础释放的减少，而M2受体拮抗剂通过抑制这种负反馈作用而使Ach的释放增加。如：BIBN-99和3-á-氯-帝贝灵（3-á-Chlorimperialine）都是亲脂性的M2受体拮抗剂。121.4乙酰胆碱释放调节剂2.抗β-样淀粉蛋白药物分泌酶抑制剂01抑制淀粉样纤维聚集药物02非甾体抗炎药03他汀类药物04β-样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点Aβ对AD的发病起着至关重要的作用，因此，减少Aβ的产生，加快其清除，阻止其聚集，对抗其毒性或抑制其引起的免疫反应，都可以成为治疗AD的有效药物。01用药理学方法干预Aβ的生成将有助于抑制SP的形成，阻断或逆转AD的病理过程。由于阻断β、γ分泌酶的活性可抑制Aβ的生成，故研究者正致力于寻找其特异性抑制剂，希望通过减少Aβ生成而达到防治AD的目的。022.1分泌酶抑制剂2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)抑制剂BACE抑制剂分类：拟肽类BACE抑制剂（peptidomimeticBACEinhibitors）非拟肽类BACE抑制剂(nonpeptidomimeticBACEinhibitors)。拟肽类BACE抑制剂：根据β-分泌酶结合位点的立体结构，筛选出两个对β-分泌酶有较好抑制作用的化合物，分别命名为OM-991与OM-992，还研究了OM-992与β-分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与β-分泌酶结构模型，证明OM-992通过氢键与该酶发生相互作用，有较强的BACE抑制作用。非拟肽类BACE抑制剂研究工作进展较缓慢，这方面的资料仅限于一些公开的专利文献。截至到目前为止，研究学者研究出了几百个有BACE抑制活性的非拟肽类化合物，在这些化合物中，BACE抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘。BACE是启动Aβ生成的关键限速酶，抑制BACE活性可以有效减少Aβ的生成，为开发治疗AD的药物提供一条新思路。但是，这些正在实验室研究中的药物还存在许多需要解决的问题，如安全性、选择性、透过血脑屏障等方面的问题。123非拟肽类BACE抑制剂：BACE的重要生理功能：①参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工②参与激素原或神经肽原的蛋白质水解使用其抑制剂，减少Aβ的同时也抑制BACE正常的生理功能，可能会引起内环境紊乱。开发具有临床应用价值的BACE抑制剂，必须具备以下`几个条件：有高亲和力、毒性低；有良好的药代动力学特点；具有较高的亲脂性，能透过血脑屏障，在脑内到较高的血药浓度。BACE抑制剂的临床应用价值和药物开发前景尚需大量试验工作进行证明，寻找疗效高、毒性低的BACE抑制剂仍然是治疗AD药物研究的重要任务。概述老年痴呆分型:阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）血管性痴呆(Vasculardementia,VD)混合型痴呆发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。美国85岁以上的发病率高达