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工艺变更指导意见

本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述

工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。本

指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了

研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。企业可参照本指导

意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全

面深入的研究。

二、基本原则

企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的

基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品

质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：

1、评估变更对药品的影响

产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安

全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生

物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体

情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合

考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立

合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性

分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中

限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更

的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工

艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆

碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性

在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方

面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、

安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和

分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定

性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等

具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，严格意义上，变更

前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即产品质量等同，

临床治疗等效。

某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、

安全性和有效性产生一定影响。如果企业希望实施这种变更，则需要通过

药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负

面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研

究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧等。

3、关于研究用样品的考虑

企业进行工艺水平变更研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在

GMP车间生产的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比

较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一批生产规模样

品或GMP车间生产的样品进行。变更后产品稳定性实验一般采用1-3批

生产规模样品或GMP车间生产的样品进行3-6个月加速实验和长期留样

考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产

品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性

情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定性差的，应选

择较多的样品批次并延长考察时间。

三、原料药生产工艺的变更

（一）总体考虑

原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量

及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量

的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影

响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可

能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料药质量的影响，通常以最后

一步反应中间体作为分界线，因为整个生产工艺中除原料药外，对此中间

体性质的了解是最清楚的，且此中间体之前生产工艺变更一般不会影响原

料药的物理性质。

研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研

究主要考察两方面内容，一是杂质情况（杂质种类、含量），二是原料药

物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。

例如，当原料药为具有活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需

注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无

规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原

料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金