肝脏毒理学、肾脏毒理学.pptVIP

DNA加成物：脂质过氧化物（丙二醛）：肝脏被氧化损伤的程度肝胶原（羟脯氨酸）：肝脏纤维化的指标葡萄糖6磷酸酶（G-6-P）：与内质网完整性有关甘油三酯：肝脏脂肪变性的常规指标肝脏化学组成成分改变的检测肝脏组织病理学检查0101020304一般检查光镜检查：电镜检查：超微结构0203040102030405肝薄片孵育试验肝匀浆试验源代肝细胞培养试验离体灌流肝试验肝细胞（株）试验肾脏毒理学世界肾脏日：每年3月份的第二个星期四据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：1990年为42.6万，2000年为106.5万，预计2010年将达到200余万人据ISN和IFKF的估计，慢性肾脏病患者占世界人口的十分一，即超过5亿人。2006年～2007年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾病流行病学调查及早期干预研究，初步结果显示：在抽取的6311名18岁以上普通人群中，肾病发病率高达10.9%，而对于肾病的知晓率则只有9.4%。肾脏是毒物的重要靶器官引起肾毒性的化学物金属和类金属：镉、镍、锂有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油农药：五氯苯酚、百草枯生物毒素：黄曲霉毒素、内毒素、蛇毒药物：庆大霉素、丝裂霉素、头孢其他毒物：苯酚、乙醛、亚硝胺肾脏对毒物的易感性（略讲）肾小球的滤过功能肾脏吸收和分泌逆流放大系统和尿液浓缩机制01肾脏中外源化学物的生物转化02毒物对肾脏毒作用的选择性抗生素：肾近曲小管氟：亨利氏襻和集合管解热镇痛药：髓质和肾乳头免疫复合物：肾小球CompanyLogoCompanyLogoLOGOLOGO肝脏毒理学我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率达到4％，而现在仅为0.3％，而脂肪肝、酒精肝、药肝和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了17.8％，达到5000万人，已经成为威胁我国人民生命健康的又一严重社会问题。有报道表明,在持续饮酒10-20年的人群中,酒精性肝纤维化的发病率为20%。有关统计显示，60％的嗜酒者患有脂肪肝；30%的酒精性脂肪肝可生成肝纤维化；10％以上可转化为肝硬化。肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1千亿元以上。以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高，饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。短期暴露：肝细胞内脂质蓄积肝细胞坏死肝胆功能障碍长期暴露：肝硬化瘤样改变肝脏作为毒作用靶器官的原因CBA特殊的解剖位置组织结构生理生化特性215肝的基本单位：肝小叶：带4带3肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同6带Ⅰ带氧浓度较高富含线粒体谷胱甘肽Ⅲ带氧浓度较低细胞色素P450含量高Ⅱ带处于中间状态解毒和吞噬防御功能具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原等蛋白肝脏生理生化功能造血功能物质和能量的代谢肝脏细胞分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收体质依赖性肝毒物主要为药物特点：特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型1真性肝毒物2特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型3直接肝毒物：CCl4、氯仿4间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇5DNARNA蛋白质基因组转录组蛋白质组遗传信息载体功能执行体生物体所拥有的全套染色体上全部基因一种细胞、组织或生物体所对的全套蛋白质一种细胞、组织或生物体所对的全套mRNAlogo慢性肝损害：肝纤维化、肝硬化、癌变根据损伤发生的快慢细胞坏死：细胞肿胀，渗漏，核崩溃，细胞膜破裂，炎症,仅涉及分散的单个细胞细胞死亡细胞凋亡：细胞收缩，核片段化，凋亡小体形成，无炎症.，坏死影响肝小叶的大部分区域图5中毒组海马中期凋亡神经元（×10000）：神经元固缩，细胞核染色质浓聚，电子密度明显增高，胞浆细胞器浓聚。病理改变程度与治疗组基本相同。图7中毒组大鼠海马胀亡神经元（×10000）：胞体明显肿胀，线粒体肿胀，嵴模糊，胞浆明显空泡化。毒物产生自由基肝细胞膜脂质过氧化通透性增加细胞死亡01020304毒性机制：毒物/代谢产物与生物大分