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中性粒细胞胞外诱捕网在抗磷脂综合征作用机制研究进展

【摘要】抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫病，主要表现为持续存在抗磷脂抗体

的患者中出现病理妊娠和血栓形成，目前主要通过抗凝治疗，炎症及血栓形成是病理基础，

近年来中性粒细胞及中性粒细胞胞外诱捕网在APS中炎症及血栓形成中的作用越来越受到

重视，例如，促进血管闭塞、激活补体产生C5a、组织因子表达增加增强蜕膜中的炎症。

【关键词】抗磷脂综合征；胞外诱捕网；发病机制

抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）最常见的临床表现为反复流产及动

静脉血栓，血栓及炎症形成为APS病理基础，抗磷脂抗体谱（APLs）是其致病因素，APLs

不仅是疾病诊断标志物，而且是疾病发生的始动因素。中性粒细胞是人类固有免疫系统最丰

富的效应细胞，因其内涵丰富的颗粒成分故而得名，颗粒成分包含广泛的抗菌成分，通过吞

噬、脱颗粒、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）释放来捕获、杀死细菌[1]、真菌[2]、病毒[3]、

寄生菌[4]，防止细菌和真菌的传播；NETs是由volker-Brinkmann和Arturozychlinsky

在2004年发现的炎性细胞死亡方式，在细菌、真菌、佛波醇乙酯（phorbolmyris-tate

acetate，PMA）、IL-8、脂多糖（LPS）等刺激活化中性粒细胞并释放的DNA组蛋白和颗粒蛋

白组成的胞外的网状结构，其表面覆盖抗菌酶及颗粒成分，包括组蛋白、丝氨酸蛋白酶中性

粒细胞弹性蛋白酶（elastase，ELANE，也称为NE）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，M

PO）、钙保护素、抗菌肽、防御素和肌动蛋白[5]，活化的中性粒细胞分泌NETs的过程被称

为NETosis[6]。

1NETs形成及APS病理机制

NETs通过2种途径形成[6]：第一种是称为NETosis的细胞死亡途径，也称自杀NETs，

首先核膜分解、细胞极化丧失、染色质去浓缩与颗粒成分混合。第二种NETosis的形成是独

立于细胞死亡发生，也称生存NETs，通过活化中性粒细胞以脱颗粒方式释放颗粒成分及分

泌出核染色质，这些成分在细胞外组装，留下活性的无核细胞质，继续摄取微生物。根据是

否需要活性氧（ROS）产生NETs分为ROS依赖型和ROS非依赖型[7]，刺激物根据是否依赖

NADPH产生ROS分为两大类[7]，依赖NADPH的刺激物：PMA、LPS、IL-8；非依赖NADPH的

刺激物：ca2+载体刺激线粒体ROS爆发；非依赖ROS刺激物有金黄色葡萄球菌、LPS、C5a。

在上述NETs的形成途径中，NADPH氧化酶2（Nox2）介导的ROS产生的NETosis中起着关键

作用，从ROS到染色质的去浓缩是NETs形成的关键步骤，具体分为[7]：①NADPH氧化酶产

生的ROS刺激MPO触发NE结合并降解肌动蛋白使肌动蛋白去极化，从而达到NE从嗜氮颗粒

到细胞核的激活和易位的目的，在细胞核中NE蛋白水解处理组蛋白以破坏染色质，使染色

质脱密度。②MPO使染色体脱密度后固定。③肽基精氨酸脱亚安酶4（peptidyarginine

deiminase4，PAD4）使组蛋白脱氨或瓜氨酸化，染色质进一步脱密度，最后质膜通透，中性

粒细胞死亡，与颗粒蛋白混合释放排出。APLs是抗磷脂综合征的致病因素，因为将患者血

清或分离的APLs被动接种在动物体内可进行实验性复制[8]，抗磷脂抗体是与一组携带负电

荷的阴离子磷脂或磷脂结合蛋白的免疫球蛋白的统称，包括：狼疮抗凝物（lupusan-ti

coagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anti-cardiolipinantibodies，ACA），抗β2糖蛋白I

抗体（antibeta2glycoproteinIanti-body，anti-β2GPI），其中LA是通过干

扰凝血酶原的反应引起凝血功能异常，通过抑制蛋白C的活性降低V、Ⅷ凝血因子的降解，

从而达到促凝血目的[8]。ACL包括一组异质性抗体组，包括磷脂本身、磷脂结合蛋白、磷

脂和磷脂结合蛋白复合物，由于脂质抗原性比较弱，需要一种蛋白或多糖作为载体，刺激机

体产生抗体，β2GPI就是抗心磷脂抗体与心磷脂结合的重要载体，β2GPI是肝脏分泌的糖

蛋白，参与脂质的转运与代谢，故称为载脂蛋白H，在循环中浓度通常为200mg/ml，有5

个重要结构域和不同等位基因，第五结构域为结合磷脂及产生抗原性所必须结构；第一结构

域具有激活血小板的功能位点[8-9]，β2GPI呈环状结构