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血清阴性类风湿关节炎的早期识别

【摘要】随着类风湿关节炎（RA）分类诊断标准的逐年更新，近年来比较公认的是将RA分

为两大类，第一类是血清学阳性RA（SPRA），这部分患者常具备一项或几项公认的RA自身

抗体；第二类是与之相对应的血清学阴性RA（SNRA），指的是患者符合RA分类诊断标准，

但不具备已被公认的RA自身抗体。根据现有的RA分类标准诊断SNRA时，特异度和灵敏度

均不高，极易造成误诊和漏诊。如果给予不恰当的治疗，可能出现不必要的不良反应；另一

方面，如果一旦错过治疗窗口期，将会带给患者不可逆的关节损伤。这就对临床中如何早期

准确识别真正的SNRA提出更大的挑战。本文主要涉及SNRA的不同诊断方法，包括临床特征、

血清学生物标志物、影像学手段、病理检查等方面，以提高SNRA的诊断水平，减少误诊率。

【关键词】关节炎，类风湿；血清学；生物标记；滑膜；血清阴性类风湿关节炎

随着类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）相关自身抗体的不断发展和RA分类

标准的更新，血清阴性类风湿关节炎（seronegativerheumatoidarthritis，SNRA）这一

概念逐渐被大家所重视。“血清阳性”RA历史上仅指类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）

-免疫球蛋白M（immunoglobulinM，IgM）的存在，但现在这个术语也必须考虑与关节

破坏独立相关的循环抗瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinatedproteinanti-bodies，A

CPA）的存在。ACPA是一类针对瓜氨酸化表位自身抗原的抗体统称，包括抗核周因子（anti

perinuclearfactor，APF）、抗角蛋白抗体（antikeratinantibody，AKA）、抗聚角蛋白

微丝蛋白抗体（anti-filaggrinantibody，AFA）、抗CCP抗体和抗突变型瓜氨酸波形蛋白

（mutatedcitrullinatedvimentin，MCV）抗体等。这些抗体可用于区分RA和其他风湿性

疾病或其他关节疾病，而且它们对健康受试者或未分化关节炎患者发展为RA具有高度预测

性。在2010年8月，ACR和EULAR共同发布了《2O10类风湿关节炎分类标准》[1]。在该分

类标准中，将ACPA或RF阳性分别赋值，以便更有效地诊断早期RA。同时，该分类标准的

发布对于临床识别SNRA提拱了一定的帮助，但是灵敏度和特异度都不够，还带来了误诊风

险。另外由于SNRA临床特征无特异性，并且即便磁共振和超声技术逐步在临床诊断RA中广

泛使用，但在识别SNRA上不甚理想，没有发现特异性的影像学表现。所以，早期识别真正

的SNRA是一项较为棘手的工作，仍然需要结合临床去综合判断，并且亟需相关特异性客观

指标来指导临床。

为了早期识别和诊断SNRA，减少误诊率，当下主要研究热点集中在临床特征、血清学

生物标志物、影像学手段、病理检查等方面。尽管它具有挑战性，但提高我们对SNRA的理

解是一项值得努力的工作，可以通过开发强大的诊断工具和更有针对性的治疗策略来改善疾

病结果。

随着医学技术的发展、检查手段的不断更新，SNRA的发病率有所增加。研究发现，老

年起病的迟发性RA患者通常是血清阴性的，这表明老年群体特殊的炎症反应失调可能是SN

RA的基础[2]。另一方面，SNRA的发展似乎与较强的环境因素有关。首先，吸烟是蛋白质瓜

氨酸化的一个重要风险因素[3]，而目前全球具有吸烟习惯的人群总体减少，这也可能是导

致ACPA减少的一个原因；另外包括职业暴露于无晶体二氧化硅的增加[4]；还有可能肠道菌

群通过微生物DNA和肽聚糖引起慢性触发因素[5]等。

SNRA没有特定的临床表现，所以它的鉴别诊断较繁琐，包括炎症性疾病、传染性疾病和非

风湿性疾病等。我们知道，与RA相比，脊柱关节炎的附着点炎更为常见，但在RA中，SNR

A患者表现出更高的附着点异常；而且SNRA可能更多表现在大关节和腕关节的受累，而掌

指关节受累较为罕见，足部关节几乎没有受到侵蚀[6-7]。

所以，为了更准确地识别SNRA，我们还需要依靠血清学生物标志物、影像学手段、病理检

查等方面。

1血清学生物标志物

近年来，随着对SNRA认识的深入和临床需求的增加，研究者正在寻找可以用于诊断、

评估疾病活动和预测治疗反应的新型生物标志物。这些生物标志物的发现有助于改善SNRA

的临床管理。很多与RA相关的其他自身抗体已被鉴定，如抗氨