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四氢生物蝶呤代谢与四氢生物蝶呤缺乏症诊断与治疗

【摘要】四氢生物蝶呤参与调节体内多种神经递质、激素及炎症因子的动态平衡，

是苯丙氨酸代谢通路的辅酶，四氢生物蝶呤缺乏导致苯丙氨酸羟化酶活性降低，

造成神经精神疾病及高苯丙氨酸血症。四氢生物蝶呤缺乏症的临床表现主要为智

力和运动发育迟缓、肌张力异常、抽搐等，如果不及时干预，预后较差。文章主

要阐述四氢生物蝶呤代谢及四氢生物蝶呤缺乏症的诊断、治疗，以期提高对该病

的认识和理解，为临床诊治提供参考，进一步改善患者预后。

【关键词】四氢生物蝶呤；代谢；四氢生物蝶呤缺乏症；高苯丙氨酸血症

四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏症是一组罕见的遗传代谢

病，其特征是神经递质功能障碍，导致轻重不同的神经精神疾病，通常伴有高苯

丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）。HPA主要病因为苯丙氨酸（phe

nylalanine，Phe）羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏，少数由

于PAH的辅酶BH4缺乏引起。20世纪70年代之前，BH4缺乏症尚未得到认识，

有部分HPA患者，尽管及时开始了规范的低Phe饮食治疗，仍出现了进行性神经

系统损害，1974年首次描述了BH4缺乏症［1-2］。目前，我国已普遍实施HPA

新生儿筛查，PAH缺乏症及BH4缺乏症两组患者血液Phe均增高，但是治疗方法

不同，早期鉴别诊断尤为重要。

BH4缺乏症以单胺类神经递质缺乏为特征，根据病因及发病率，可分为6-

丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（6-pyruvoyltetrahydropterinsynthasedef

iciency，PTPS，MIM261640）、二氢蝶啶还原酶缺乏症（dihydropteridiner

eductasedeficiency，DHPR，MIM261630），较少见的类型是鸟苷三磷酸环水

解酶缺乏症（guanosinetriphosphatecyclohydrolasedeficiency，GTPCH，M

IM233910）、蝶呤-4α-二甲醇胺脱水酶缺乏症（pterin4a-carbinolamine

dehydrogenasedeficiency，PCD，MIM264070）及墨蝶呤还原酶缺乏症（sepi

apterinreductasedeficiency，SR，MIM182125）［3-4］。

1BH4代谢

BH4属于蝶啶类化合物，是一类分布广泛的天然杂环低分子量非蛋白质有机

化合物，参与调节体内各种神经递质、激素及炎症因子的动态平衡。BH4在体内

的代谢平衡主要通过从头、补救、再循环3条途径调控，其合成和再生是一个多

阶段过程［5］。GTPCH、PTPS、SR3种酶参与从头合成途径，底物三磷酸鸟苷（g

uanosinetriphosphate，GTP）依次在上述3种合成酶作用下生成BH4。BH4也

可通过补救途径合成，底物墨蝶呤在SR作用下生成7，8-二氢生物蝶呤（dihyd

robiopterin，BH2），再经二氢叶酸还原酶还原为BH4。有研究发现，SR的催化

活性还可以通过非特异性醛糖还原酶、羰基还原酶或3-α-羟基类固醇脱氢酶作

用来实现［6-7］。PCD和DHPR确保BH4再生，参与再循环途径，即BH4作为辅

因子在酶促反应过程中被氧化生成BH4-4α-甲醇胺，再在PCD作用下还原生成

醌式二氢生物蝶呤（qBH2），最后通过DHPR作用再生为BH4。在DHPR活性缺失

或降低的情况下，qBH2将迅速重排为BH2，BH2将通过补救途径进一步还原为B

H4。

BH4的合成主要通过对限制酶GTPCH活性来调节。体内BH4水平过高时，GT

P环化水解酶Ⅰ反馈调节蛋白发挥调节CTPCH作用，使其活性受到抑制。研究表

明，促炎细胞因子可促进GTP环化水解酶的表达和BH4合成［8］。迄今尚未证

实BH4的主动降解机制，可能是由于BH4在生理环境下不稳定，快速氧化为BH2

和生物蝶呤［9］。BH4合成代谢途径中的任何一种酶缺乏均可导致BH4生成障

碍。GTPCH缺乏症患者生物蝶呤和新蝶呤合成受阻，尿液中含量均很低；PTPS

缺乏症患者生物蝶呤合成受阻，酶阻断前质新蝶呤增加，尿液中新蝶呤增高，生

物蝶呤降低；PCD缺乏症患者尿液中新蝶呤含量增加；DHPR缺乏症患者尿中生物

蝶呤分泌增多。在BH4缺乏症中，PTPS缺乏症发病率最高，约占54%；其次是D

HPR缺乏症，约