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完全型雄激素不敏感综合征研究进展

【摘要】完全型雄激素不敏感综合征（completeandrogeninsensitivitysyn

drome，CAIS）为X连锁隐性遗传病，是目前较常见的性发育异常疾病之一，主

要由雄激素受体基因突变引起。CAIS临床表现为46，XY染色体核型与女性外生

殖器的表型。患儿常以婴幼儿腹股沟肿块和青春期原发性闭经就诊，具有持续性

雄激素抵抗的内分泌特征。CAIS患儿多以女性抚养，其临床管理的核心在于性

腺切除的时机，目前仍存有争议。临床指南建议将性腺切除术推迟到青春期后，

以保证青春期正常的生长发育。术后雌激素替代治疗及心理治疗也是多学科综合

治疗的重要方面。该文就CAIS的发病机制、临床特征、诊断及治疗四个方面进

行综述，以进一步提高临床医师对该疾病的认识。

【关键词】完全型雄激素不敏感综合征；性发育异常；AR基因；性腺切除

雄激素不敏感综合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）是由于

雄激素受体（androgenreceptor，AR）基因突变导致受体功能部分或完全丧失

的一种性发育异常（disordersofsexdevelopment，DSD）疾病。Morris于1

953年首次描述并提出，称之为“睾丸女性化综合征”，1976年被正式定义为雄

激素不敏感综合征。根据雄激素不敏感的程度，临床上可分为完全型、部分型、

轻型三种类型，其中完全型雄激素不敏感综合征（completeandrogeninsensi

tivitysyndrome，CAIS）最为常见，发病率为1∶20000～1∶64000［1］。CAI

S表现为典型女性外生殖器，但染色体核型为46，XY，并且有睾丸存在。患儿常

以婴幼儿腹股沟肿块和青春期原发性闭经就诊。由于此类疾病较为罕见，因此漏

诊率高。现对CAIS的发病机制、临床特征、诊断及治疗等方面进行综述。

1发病机制

超过95％的CAIS患儿是由于AR基因突变所致，其中约70%是母系遗传突变，

30%是新发突变［2］。AR基因位于染色体Xq11-12，由8个外显子和7个内含子

组成，编码920个氨基酸的蛋白质，在前列腺、睾丸、乳腺、皮肤高表达［3］。

AR是一种配体依赖性转录因子，由四个主要功能结构域组成：N-末端转录激活

域（N-terminaltranscriptiondomain，NTD）、DNA结合域（DNAbindingd

omain，DBD）、C端配体结合域（ligandbindingdomain，LBD）及连接LBD

和DBD的铰链区［4］。通常AR位于细胞质中，与热休克蛋白形成多聚体复合物，

一旦与配体结合，即易位到细胞核中并同源二聚体化，通过与雄激素反应元件（h

ormoneresponseelement，HRE）结合后，诱导雄激素反应基因的转录［5］。N

TD由外显子1编码，约占AR全长的1/2，包含转录激活功能1（activationfu

nction1，AF-1），是AR激活的必要条件［6］。DBD由外显子2和3编码，由

两个锌指蛋白组成，可识别HRE并稳定AR与靶基因上HRE的结合［7］。DBD区

域突变通过影响DNA结合或二聚化活性导致AR的激活受损［8］。LBD由外显子

4-8编码，有雄激素、各种转录辅激活因子和激活功能2（AF2）区域的特定配体

结合位点，是AR与雄激素特异性结合区域。50%的AR基因突变发生在LBD区域

［7］。该区域发生变异会干扰配体结合、破坏二聚体的形成，更严重地损害AR

蛋白功能，使得雄激素抵抗更显著，女性化表型更明显，因此更容易导致CAIS

的发生。铰链区由外显子4的5端编码，连接DBD和LBD，介导活化的AR由细

胞质移至细胞核。铰链区很少有突变的报道，可能是由于其遗传决定的灵活性/

抗性或缺乏影响AR活性的基因序列［8］。此外，AR基因变异导致AR功能丧失

的机制还包括：终止密码子提前出现导致AR蛋白截短；配体特异性改变，AR基

因变异可改变AR与雄激素的结合特性，导致AR对睾酮或二氢睾酮的结合亲和力

较低，但对孕酮和其他类固醇激素的结合亲和力较高；AR下游信号传导缺陷，

通常AF-1和AF-2通过共激活剂共同参与AR的N/C端相互作用，对AR下游的信

号传导产生调节作用，AR变异可导致N/C端的异常相互作用，从而导致AR功能

障碍［7，9］。但个别临床诊断为AIS的患者未检测到AR基因突变，可能存在

检测假阴性的情