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激酶抑制剂如何设计？不妨从FDA批准上市

的82种小分子蛋白激酶抑制剂找找灵感

前言

截至2024年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准82种小

分子蛋白激酶抑制剂上市。这些抑制剂大约靶向50种激酶，覆盖了

真核蛋白激酶组的TK、TKL、STE、CMGC和AGC中的20个家族，以及

非典型蛋白激酶的PIKK家族。

其中有62种主要靶向酪氨酸激酶TK。EGFR和JAK家族获批抑制剂数

量最多，各有10种，其次是VEGFR家族，有8种抑制剂获批上市。

除此之外，脂质激酶家族PI3K已有7款药物获批上市（截止2024年

11月）。

这些抑制剂可以用于治疗乳腺癌、淋巴瘤、白血病等各种癌症，以及

特应性皮炎、类风湿性关节炎和银屑病等炎症性疾病。

庞大的蛋白激酶家族

蛋白激酶催化蛋白质磷酸化修饰的酶，将ATP末端磷酸基转移到底物

蛋白的酪氨酸、苏氨酸或丝氨酸残基上。蛋白磷酸化激活多种信号转

导，参与调控细胞生长、分化、稳态和死亡等一系列生物过程。经过

二十多年的沉沉浮浮，激酶已成为药物发现的重要靶点。

按照被磷酸化的底部蛋白的氨基酸残基种类，可以将激酶分为5大类：

酪氨酸激酶（TK）、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶、色氨酸激酶

和天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。

Manning等人于2002年在Nature发表了一篇具有里程碑意义的综述

文章，认为人类基因组约编码518种蛋白激酶，其中478种属于传统

真核蛋白激酶（ePKs，具有保守的催化结构域）和40种非典型蛋白

激酶（aPKs，与ePKs在序列上没有明显的相似性，但具有蛋白激酶

的功能）。这些激酶具有相似的三维结构，均有ATP结合域，可据此

设计高效的激酶抑制剂。

以此为基础，Manning等人开发了KinBase数据库，根据激酶催化结

构域的序列，将538种蛋白激酶按组、家族和亚家族三个维度进行分

类，主要包括TK、TKL、STE、CK1、AGC、CaMK、CMGC等组。对人类

蛋白激酶进行全面的分类和注释极大地促进了激酶和信号通路研究

以及激酶药物发现。

激酶组概述

AGC15个家族，63种激酶，如Akt、PKA、PKC、PKG等

CaMK17个家族，74种激酶，依赖于钙离子或钙调蛋白，如CAMK1、PKD、

AMPK等

CK13个家族，12种激酶，如CK1、TTBK、VRK等

CMGC9个家族，64种激酶，如CDK、MAPK、GSK、CLK等

STE4个家族，47种激酶，MAPK信号通路的关键节点，包括

STE7/MAP2K/MEK、STE11/MAP3K和STE20/MAP4K

TK29个家族，90种激酶，酪氨酸激酶，如ALK、JAK、FGFR、VEGFR

等

TKL8个家族，43种激酶，如RAF、MLK、RIPK等

Other35个家族，81种激酶，如IKK、NEK、ULK等

82种FDA批准上市的激酶抑制剂

截至2024年9月，美国FDA已批准82种小分子蛋白激酶抑制剂（SMKIs）

上市。其中受体酪氨酸激酶抑制剂有41种，非受体酪氨酸激酶抑制

剂有21种，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂16种，靶向双特异性激酶

（MEK1/2）抑制剂有4种。

其中68种药物用于治疗肿瘤，14种药物用于治疗炎症性疾病（特应

性皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、斑秃和溃疡性结肠炎）及骨髓纤

维化、青光眼等。有26种激酶抑制剂可用于治疗多种疾病。

82种经FDA获批的SMKIs主要靶向21个激酶家族，约占激酶组的20%。

TK激酶组最受青睐，共有62种抑制剂靶向其15个激酶家族的30多

种激酶蛋白。首先EGFR/HER和JAK激酶家族SMKIs数量最多，分别

有10种上市。其次血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族也受到广泛

关注，已有8种SMKIs上市。

激酶家族上市数量激酶家族上市数量

EGFR/ERBB10JAK10

VEGFR8BCR-Abl6

ALK5BTK