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子宫内膜癌免疫治疗

子宫内膜癌是三大妇科恶性肿瘤之一，我国2022年子宫内膜癌新发病例达7.77万例，

其中约1.35万例死亡[1]。大部分子宫内膜癌可以在早期诊断，通过手术及辅助放化疗，其

5年生存率高达95%。但晚期或者复发子宫内膜癌患者从已有的治疗手段如紫杉醇与卡铂的

联合化疗或放疗中获益极为有限，具有盆腔以外转移病灶的晚期子宫内膜癌的5年生存率仅

16%[2]。目前，子宫内膜癌治疗所面临的挑战是如何给这一部分患者提供更加有效的治疗方

案。

随着对子宫内膜癌临床病理特征的深入研究，基于分子分型制定的免疫治疗策略在晚期

及复发子宫内膜癌治疗中已经取得了突破。子宫内膜癌分为4种分子亚型，包括POLE突变

型、错配修复缺陷/微卫星高度不稳定(mismatchrepairdeficiency/microsatelliteins

tability-high,dMMR/MSI-H)型，无特定分子特征型(nospecificmolecularprofile,

NSMP)及p53突变型[3],其中dMMR/MSI-H型和POLE突变型的预后优于其他两种分型，且对

免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)有良好的反应。目前ICIs主

要分为细胞程序性死亡受体1(PD-1)抗体、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体以及细胞毒

性T细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体。本文将阐述子宫内膜癌临床研究中应用有效的免疫治疗

方案以及免疫治疗所面临的问题，为晚期及复发子宫内膜癌的临床治疗提供参考。

1免疫检查点抑制剂单药在治疗子宫内膜癌中的应用

约30%的子宫内膜癌患者存在dMMR[4],其特点是伴有大量的肿瘤新抗原及淋巴细胞的

浸润，被认为是4种分子分型中免疫治疗的最大获益人群。当肿瘤细胞中存在dMMR时，可

以导致微卫星不稳定(MSI),同时PD-1信号通路上调[5]。肿瘤细胞表面表达PD-L1,与CD4+

和CD8+T细胞表面的PD-1受体结合，从而使T细胞失活。基于以上机制，ICIs可以再次激

活T细胞活性，达到抗肿瘤的作用。目前基于大量的临床试验的证据支持，ICIs单药治疗

已经进入dMMR/MSI-H子宫内膜癌全身治疗的一线方案。

一项帕博利珠单抗治疗恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验，总共纳入了41例患者，其中包括2

例子宫内膜癌患者。PD-1抗体在dMMR肿瘤中显示了良好的客观缓解率(ORR),且延长了患者

的无进展生存期(PFS)[6]。根据该临床试验结果，2017年美国食物药品监督管理局(FDA)快

速审批了帕博利珠单抗治疗dMMR/MSI-H实体瘤的适应证，从此揭开了恶性肿瘤免疫治疗的

序幕。后续在KEYNOTE-158[7](帕博利珠单抗),NCI-MATCH[8](纳武利尤单抗)以及PHAE-DR

A[9](度伐利尤单抗)等研究中，多种ICIs单药治疗被证明可以使dMMR/MSI-H的晚期/复发

子宫内膜癌患者获益。因此，2024年子宫内膜癌的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐，

帕博利珠单抗/多塔利单抗单药可以作为dMMR/MSI-H复发子宫内膜癌人群的一线治疗方案，

而帕博利珠单抗则可以作为复发子宫内膜癌中高肿瘤突变负荷人群的一线治疗方案[10]。

2免疫检查点抑制剂联合方案在治疗子宫内膜癌的应用

2.1ICIs联合化疗或抗血管生成药物

虽然有近30%的子宫内膜癌为dMMR/MSI-H[4],但是有大部分子宫内膜癌患者的DNA错配

修复蛋白缺陷完整(mis-match-repair-proficient,pMMR),即微卫星稳定型(mic-rosatel

litestability,MSS),因此ICIs单药治疗对大部分的晚期/复发的子宫内膜癌治疗效果有

限。目前大量的临床试验证明，ICIs联合化疗或者抗血管生成药物，可以使非dMMR/MSI-H

子宫内膜癌患者获益，因此ICIs联合化疗或抗血管生成药物目前是复发子宫内膜癌的重要

治疗方案。

根据NRG-GY018[11]和RUBY[12]研究显示，ICIs(帕博利珠单抗和多塔利单抗)联合化疗

可以显著改善dMMR和pMMR子宫内膜癌患者的PFS及总生存期(OS),其中帕博利珠单抗联合

化疗可以使pMMR

人群组的PFS达13.1个月，而单纯化疗组患者仅8.7个月。另外在多塔利单抗联合化

疗中，也可以看到全人群的PFS和OS明显优于单纯化疗组。其原因可能是化疗不仅可以杀