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乐民之乐者，民亦乐其乐；忧民之忧者，民亦忧其忧。——《孟子》
脊髓小脑共济失调3型发病机制研究进展
（综述节选2017）
脊髓小脑共济失调3型(Spinocerebellarataxiatype3,SCA3)又称
为马查德约瑟夫病(MJD),是我国遗传性共济失调(HA)中最常见的亚型,
约占所有遗传性共济失调的60％,其患病率为3～5/10万,仅我国就有4
万余名患者。该病以进展性小脑型共济失调为主要临床表现,主要包括
步态不稳、肢体摇晃、动作准确性变差等,可伴眼外肌麻痹、吞咽困难、
舌肌纤颤、锥体征及锥体外系征等其他临床表现,多数患者在起病后
10～20天内失去运动能力。目前此类疾病的常规治疗只能改善临床症
状,缺乏有效治疗手段,给患者及其家庭造成极大的躯体、精神和经济负
担,因此对脊髓小脑共济失调3型发病机制进行深入研究,寻找新的治疗
靶点具有重要意义。
1
SCA3的致病基因和致病蛋白(Ataxin-3)
1.1致病基因(Ataxin-3基因)SCA3是一种常染色体显性遗传
病,Ataxin-3基因(又称为MJD1基因)突变所致。1994年,日本科学家
首先发现并报道了Ataxin-3基因。Ataxia-3基因位于14号染色体长
臂,含有11个外显子,其10号外显子中有一段CAG重复序列。正常人
Ataxin-3基因CAG重复次数为12～44次,当CAG重复次数≥52次时,
即会发病,而当CAG重复次数在45～51次时,疾病不完全外显(即可能
会发病或发病症状不典型),因其由CAG重复过多而使其翻译形成过长
的多聚谷氨酰胺链而致病,故SCA3是一种多聚谷氨酰胺病。
1.2致病蛋白（Ataxin-3蛋白）Ataxia-3蛋白是一种广泛表达
的去泛素化酶,分子量约42kDa(千道尔顿),因多聚谷氨酰胺链长短不一,
分子量会有所差异,该蛋白具有3个重要结构:Josephin结构域、泛素
乐民之乐者，民亦乐其乐；忧民之忧者，民亦忧其忧。——《孟子》
结合区(UIM)和PolyQ序列。其Josephin结构域具有去泛素化酶活
性,UIM结构域则可特异地识别并结合泛素化的蛋白底物。Ataxia-3通
过其UIM结构特异识别泛素化的蛋白底物,进而通过其Josephin结构
域发挥去泛素化酶活性,使与其结合的底物去泛素化,调节底物蛋白的活
性和稳定性。Ataxia-3的PolyQ结构为其致病突变直接调控的结构,可
抑制组蛋白乙酰化过程而调节转录过程。
2
发病机制
2.1包涵体形成神经元内广泛的包涵体形成是SCA3病人及动
物模型最早发现的特征病理改变,主要位于细胞核内,此外轴突内亦可形
成少量包涵体。轴突内的包涵体可干扰神经元的轴浆运输,进而导致神
经元功能受损;而核内包涵体形成的意义目前仍存在较大争议。有研究
提示包涵体具有毒性作用,神经元内包涵体形成的多少与疾病严重程度
成相关,包涵体中成分复杂,其中包括泛素、蛋白酶体组分、分子伴侣、
转录因子、正常Ataxia-3蛋白等细胞内必需组分,
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