2型糖尿病的药物治疗.ppt

双胍类（biguanides）增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用抑制糖原异生及糖原分解抑制肠道葡萄糖的吸收特点：改善糖代谢、降低体重，不影响血胰岛素水平，对正常人无降糖作用双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双胍?二甲双胍?CH3CH2CH2CH2CH2CH2二甲双胍苯乙双胍丁基双胍CH3CH3苯乙双胍,丁基双胍HNCNHCNH2NHNH胍双胍双胍类药物适用于肥胖的2型糖尿病病人二甲双胍最小有效剂量，500mg/日

最大剂量1500mg/日（国外3000mg/日）可与磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、餐时血糖调节剂、以及胰岛素合用进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反应主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用二甲双胍单药疗效空腹血糖下降3.28-4.33mmol/L餐后血糖下降4.61mmol/LHbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo二甲双胍可降低磺脲类失效的

2型糖尿病患者的空腹血糖周与基线空腹血糖相比的平均变化值(mg/dL)DeFronzoRAetal.NEnglJMed1995;333:541-5490换用二甲双胍591317212529-80-60-40-2002040N=632*p=0.001加用二甲双胍继续格列苯脲治疗二甲双胍用药指征2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对多囊卵巢综合征有益对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用二甲双胍不增加2型糖尿病患者的血浆乳酸浓度血浆乳酸浓度（μmol/kg.min）CusiK,DeFronzo,JCEM,Nov.1996P0.01NS2型糖尿病使用前使用后二甲双胍前后安慰剂对照组15105*?*与糖尿病组相比，P＜0.01二甲双胍禁忌症肌酐大于1.4mg/dl (90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖●不增加体重●不产生低血糖●无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性●肝脏：降低空腹血糖●肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素●脂质异常●血凝异常●直接血管作用二甲双胍在体内、外

改善肌肉胰岛素敏感性-胰岛素受体数目-胰岛素受体的亲和力-胰岛素受体络氨酸激酶的活性-葡萄糖转运:-转运因子4(GLUT-4)的基因表达-转运因子4(GLUT-4)的活性-肌肉糖原合成 CusiDeFronzoDiabetesReviews,6:89-131,1998二甲双胍在体内、外

改善肝脏胰岛素敏感性-胰岛素受体络氨酸激酶的活性1二甲双胍拮抗由下列因素诱导的肝脏胰岛素抵抗:高脂餐(鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗)2TNF-α(鼠)3在分离的肝细胞中，胰岛素抵抗是与长期的高胰岛素水平有关4逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝5抑制糖异生6,7;促进糖原合成4-胰岛素刺激下的脂质合成21)Rossetti,Metabolism39,425,1990;2)Meuillet,EurJPharm377,241,1999;3)Solomon,HormMetabRes29,379,1997;4)Melin,Metabolism39,1089,1990;5)NatureMedicine6,998,2000;6)Wollen,BiochemPharm37,4353,1988;7)CusiDeFronzo,DiabetesReviews,6:89,1998二甲双胍改善肝脏的胰岛素敏感性二甲双胍抑制过度的:1.糖原分解在大鼠的体外研究有所报道(Purrello,1988;Rossetti,1990;Melin,1990)狗模型：用肝动脉和静脉＋门静脉插管的方法评价(Cherri