利用聚酮类生物合成研发新抗生素的进展.ppt

利用聚酮类生物合成研发新抗生素的进展目录聚酮化合物简介聚酮类物质合成途径1234聚酮类新抗生素研究进展聚酮类新抗生素研发策略5展望聚酮类化合物的定义聚酮类物质：聚酮（Polyketides）是一类由细菌、真菌、植物与动物所生产出来的次级代谢产物（secondarymetabolites）。聚酮化合物是功能和结构最多样化的天然产物之一，它们的合成包括酰基-CoA活化羧酸的一系列重复的醇醛缩合而形成有一定长度的聚酮链骨架，然后经过环化或者芳香化、或者与脱氧糖等结构单位连接等过程。红霉素结构图一、聚酮化合物的分类1.芳香族聚酮化合物乙酸通过缩合(起始单位除外)形成的，大部分β-酮基在酰基链的延伸和完成后都一直保持非还原状态，经过折叠和醇醛缩合形成六元环，芳香环随后被脱水还原，如放线紫红素、柔红霉素、四环素。复一、聚酮化合物的分类2.非芳香环聚酮类化合物/大环内酯类化合物构成单位有乙酸、丙酸和丁酸等，许多不经过折叠和芳香化，而是通过内酯化成环，有一部分仍保持酰基链，如大环内酯抗生素红霉素和螺旋霉素、抗真菌抗生素雷帕霉素和两性霉素、聚醚类抗生素莫能霉素和南昌霉素等。二、聚酮化合物的合成途径1.碳骨架的合成聚酮合酶PKS（I、II、III类）类似脂肪酸的合成过程2.官能团的修饰羟基化、脱氧、烷基化等二、聚酮化合物的合成途径a.I型PKS由几个多功能的多肽组成，每一个多肽上都分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种酶的结构域每个结构域只参与整个聚酮碳链构建中的一步生化反应，而参与一轮聚酮生物合成反应的所有结构域称为一个合成酶单位，编码这个合成酶单位的DNA称为一个模块。I型PKS合成红霉素二、聚酮化合物的合成途径b.II型PKSⅡ型PKS是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用的结构域（KS/AT、ACP、CLF/KSβ），每一结构域在重复的反应步骤中被多次地用来催化相同的反应，其首次报道是在1984年。II型PKS合成机制的研究不如I型透彻。II型PKS合成丁省霉素二、聚酮化合物的合成途径c.III型PKS主要分布于植物界，但在少数细菌及真菌(枯草芽孢杆菌、链霉菌和米曲霉等)中也存在，它是一种同二聚体酶并可重复进行缩合反应。I型和Ⅱ型PKS常常通过ACP活化酰基-CoA的底物，而Ⅲ型PKS直接作用于酰基-CoA活化的简单羧酸。尽管结构和机制不相同，但所有类型的PKS都是通过酰基-CoA的脱羧缩合和KS结构域或亚基催化C-C键的形成。三、聚酮类新抗生素研发策略聚酮类化合物成为研究热点的主要原因有：(1)无可比拟的生物学活性使之具有巨大的新药物开发潜力和商业价值，聚酮化合物所形成的药物已用于几乎所有重要的疾病治疗；(2)独特的结构和合成机制为人们研究酶催化的分子机制、分子识别和蛋白质的相互作用提供了空前的契机；(3)聚酮合酶所具有的可塑性可以使人们方便地通过组合生物合成手段来获得新的化合物。三、聚酮类新抗生素研发策略1.聚酮合酶的组合生物学C-C骨架改造，通过编辑聚酮生物合成基因来设计杂合产物比如：模块的减少、增加、替换；模块中结构域的减少、增加、替换；前体指导下的新聚酮化合物的合成三、聚酮类新抗生素研发策略2.合成后修饰生成新的聚酮官能团的修饰在碳原子框架上带上其他的功能基团，以增强其生物活性羟基、羧基、双键、脂肪酸、氨基酸甲基化或形成糖苷。合成后糖基化修饰是另一条重要的生产新聚酮化合物的途径。3.非核糖体多肽（NRP）-聚酮杂合抗生素的研究四、聚酮类新抗生素研发进展1聚酮合酶中模块的减少聚酮链的构成单位与催化它形成的PKS模块是一一对应的，因此，聚酮链的长度可以通过改变延长单位模块的数目来完成，前提是最后一个模块和环化酶结构域必须能够识别非天然的中间产物。例如：利用基因工程方法重新调整TE的位置，使TE重新和一个、两个、三个或五个DEBS模块组合，结果产生了新的截短了的PKS，并合成了预期的二酮、三酮、四酮和六酮化合物，除二酮外，其它的几个聚酮化合物都以内酯环形式存在1聚酮合酶中模块的减少四、聚酮类新抗生素研发进展2聚酮合酶中模块的增加