晚期肠癌化疗药物的合理选择(雷替曲塞20141114).pptVIP

上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科郑磊

晚期肠癌化疗药物的合理选择

5-Fu类药物心脏毒性和耐药后的治疗策略

2014年癌症统计数据预计新发病例：男性：71830〔第3位〕女性：65000〔第3位〕预计死亡病例：男性：26270〔第4位〕女性：24040〔第4位〕2014年癌症统计数据Siegel,Rebecca,etal.Cancerstatistics,2014.?CA:acancerjournalforclinicians?64.1(2014):9-29.

结直肠癌治疗的原那么及根本药物一、两大指南NCCN、ESMO二、三类化疗药物奥沙利铂伊立替康氟尿嘧啶类〔5-FU、卡培他滨等〕雷替曲塞三、两类靶向药物抗VEGF贝伐珠单抗抗EGFR西妥昔单抗、帕尼单抗

问题与思考一、如何综合选择化疗药物二、如何优化治疗策略三、氟尿嘧啶类药物是基石5-FU、卡培他滨雷替曲塞等治疗的疗效治疗的便利性治疗相关毒性四、雷替曲塞

天平

主要内容雷替曲塞特点与5-FU对比5-FU的耐药性5-FU的心脏毒性雷替曲塞的临床应用6

7毒性各有千秋氟尿嘧啶卡培他滨

8雷替曲塞与5-FU区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特异性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率20%12.4%21CancerChemotherapyPharm.58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012

9雷替曲塞与5-FU耐药的差异

V308研究-耐药分析TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一线单药5FU/CF患者，

二线单药卡培他滨ORR=0一线单药5FU/CF患者，

二线单药雷替曲塞ORR=18%一线含5FU/CF患者，

二线含5FU/CF患者有效率低

11如何克服氟尿嘧啶类耐药？1.直接增加肿瘤内药物浓度2.增加血药浓度3.改变作用靶点部位

磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻断TMP合成。FdUMP掺入RNA分子破坏CYP-2A6P450的主要媒DPD二氢嘧啶脱氢酶OPRT乳清酸磷酸核糖基转化酶CDHP地美拉嗪OXO奥特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奥及氟尿嘧啶的作用机制及优势

小肠肝卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤正常组织卡培他滨CyDCE5-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶卡培他滨的作用机理和优势胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤组织浓度提高－最大抗肿瘤活性

一线单药5FU/CF患者，

二线单药卡培他滨ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22

S1与卡培他滨的交叉耐药结论：S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。

氟尿嘧啶类药物与雷替曲塞靶点相同，作用机制不同嘧啶结合部位胸苷酸合成酶〔TS酶〕叶酸结合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂〔嘧啶类〕：UFT，S-1，Capecitabine,