中药新药安全性评价.pptVIP

一般设高、中、低三个剂量组和对照组，对照组则给予相应的溶媒或赋形剂；若溶媒或赋形剂有毒性，则应增设空白对照组（蒸馏水）。分组1给药途径一般要求与临床给药途径一致，若不同则充分说明理由。口服可采用直接灌胃给药。临床静脉注射的药物采用静脉注射给药，特殊情况另作说明。给药2低剂量原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少数动物死亡。高、低剂量组之间应再设一个中剂量组。对中药复方或其他特殊情况下，可采用长毒可允许的最大浓度和最大剂量作为高剂量。0102大鼠长期毒性试验剂量设计临床剂量法：中药、天然药物的复方制剂多根据拟推荐临床剂量决定，一般3个月以上长期毒性，大鼠高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡。低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高、低剂量组之间再设一个中剂量组。此为最常采用的方法。01最大耐受量法（MTD）：新药研究可参考国外文献资料或最大耐受量决定。用一个最大耐受量（MTD）、1/3MTD、1/10MTD分别为大鼠长期毒性试验的高、中、低三个剂量。02最大浓度法：对毒性较低的中药可采用最大浓度法，以药物可进行顺利灌胃的浓度作为高剂量组的给药浓度。03剂量设计参考方法给药容量：给药容量一般为1～1.5ml/100g体重/次（若每天给药2～3次，每次给药容量可酌情减少），每周可根据体重情况调整给药量，一般以不等浓度等容量给药。给药频率：试验周期3个月，每周7天连续给药；≥3个月，可考虑每周给药6天，每天给药时间应尽量保持一致。检测指标一般观察外观体征和行为活动，流涎等腺体分泌、粪便性状与颜色、毛色、行为、给药局部反应、食量及体重变化。对死亡动物应进行系统病理学检查。2018红细胞、网织红细胞计数012019血红蛋白022020血液学指标白细胞总数及分类032021血小板042022凝血时间05血液学指标(10项)01天门冬氨酸氨基转换酶(AST)02丙氨酸氨酸氨基转换酶(ALT)03碱性磷酸酶(ALP)04血液生化尿酸氮(BUN)、总蛋白(TP)05主要指标白蛋白(Alb)、血糖(ALU)06总胆红素(TB)、肌酐(Cr)07总胆固醇(TC)08γ-谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）血液生化学指标（15-16项）有些药物尚需研究对酸碱平衡、水盐代谢的影响。可能引起眼、耳毒性的药物，应增加眼及耳毒性的检查。特殊检查壹脏器系数（10个）：心、肝、脾、肺、肾、贰肾上腺、胸腺、睾丸、叁附睾、子宫、卵巢、脑肆组织病理学检查（34项）伍脑、脊髓、视神经、眼、垂体、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫等。系统尸体解剖注意事项注意事项大鼠在解剖与取血前禁食不禁水过夜。采血顺序：对照组、高剂量组、中剂量组、低剂量组各取一只，依次重复循环血清标本应避光保存。需要保存的血清，可在4℃～6℃的冰箱中保存7天备用。7天后应放在-70℃冷冻保存。低温下保存的标本不能在室温慢慢溶解，而应放在25℃～37℃水浴中短时间快速溶解，充分混匀。标本应避免重复的冻结溶解，以免标本成分变化。采集的样本异常，应予以记录。检测时间：应于给药终期及恢复期结束时进行相关指标检测，或于给药中期增加1次指标检测。01试验数据的统计：体重、耗食量、脏器指数依雌雄分别进行组间比较。02注意毒性反应出现的时间、恢复时间及动物死亡时间。01对所获取的数据进行全面和科学的分析，对在背景数据范围以外的各实测值应在试验结果中详细列出，并予以合理的分析。02应正确理解均值数据和单个数据的意义，并注重个体分析，同时结合其它相关安全性试验及药代/毒代动力学的结果进行分析。综合考虑数据的统计学意义和生物学意义。03试验报告：试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息。04结果与分析犬长期毒性观察指标一般状况观察每天根据体重给药并填写给药记录表应观察包括犬外观体征、行为活动、恶心呕吐、腺体分泌、呼吸、粪便、尿液（11项）、摄食量、体重、给药局部及眼科反应等。每天应观察记录犬的一般状况，填写观察表。每周应固定时间测量1次犬体重及摄食量。心电图检查指标：Ⅱ导联心律、心率；PR间期、QT间期、QRS波群、T波等。眼科检查指标：角膜是否浑浊。虹膜有无充血、肿胀。结膜有无充血、水肿及分泌物。瞳孔对光反射是否正常，必要时检查眼底血管是否正常。检查结果记录在附表-2“其他情况”内。观察到有异常情况时详细记录