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年产吲达帕胺原料药合成工艺设计

一、主题/概述

二、主要内容（分项列出）

1.小合成路线选择

吲达帕胺的合成路线主要有两种：直接合成法和间接合成法。本文将重点介绍间接合成法，即以苯甲醛为起始原料，经过多步反应合成吲达帕胺。

2.编号或项目符号

1.吲达帕胺的化学结构及性质

2.合成路线选择及反应机理

3.原料及中间体的选择与制备

4.反应条件及工艺参数的确定

5.设备选型及工艺流程设计

6.质量控制及分析方法

7.安全生产及环保措施

3.详细解释

1.吲达帕胺的化学结构及性质

吲达帕胺的化学名称为2（4氯苯基）4（1甲基1H吲达1基）1，4二氢4氧代1，4二氢吡啶3羧酸。其分子式为C17H15ClN2O3，分子量为318.78。吲达帕胺具有利尿、降压、抗心衰等作用，是一种常用的利尿药。

2.合成路线选择及反应机理

（1）苯甲醛与氯仿在催化剂作用下发生加成反应，2氯苯甲醛；

（2）2氯苯甲醛与乙酰氯在催化剂作用下发生取代反应，2（4氯苯基）乙酰氯；

（3）2（4氯苯基）乙酰氯与2氨基吡啶在催化剂作用下发生酰胺化反应，2（4氯苯基）4（1甲基1H吲达1基）1，4二氢4氧代1，4二氢吡啶3羧酰氯；

（4）2（4氯苯基）4（1甲基1H吲达1基）1，4二氢4氧代1，4二氢吡啶3羧酰氯与氨水反应，吲达帕胺。

3.原料及中间体的选择与制备

（1）苯甲醛：采用市售苯甲醛，纯度≥98%；

（2）氯仿：采用市售氯仿，纯度≥99.5%；

（3）乙酰氯：采用市售乙酰氯，纯度≥99%；

（4）2氨基吡啶：采用市售2氨基吡啶，纯度≥98%；

（5）氨水：采用市售氨水，浓度≥25%。

4.反应条件及工艺参数的确定

（1）反应温度：5060℃；

（2）反应时间：23小时；

（3）催化剂：以路易斯酸为催化剂，如三氯化铝、三氯化铁等；

（4）溶剂：采用无水乙醇或无水甲醇。

5.设备选型及工艺流程设计

（1）反应釜：采用三口烧瓶，容积为12L；

（2）冷凝器：采用直型冷凝器，冷却水流量为12L/min；

（3）过滤器：采用布氏漏斗，过滤速度为12L/min；

（4）干燥器：采用真空干燥器，干燥温度为5060℃。

6.质量控制及分析方法

（1）外观：白色或类白色结晶性粉末；

（2）熔点：244248℃；

（3）含量：≥98.0%；

（4）水分：≤0.5%；

（5）酸碱度：pH值5.07.0；

（6）杂质：应符合中国药典规定。

7.安全生产及环保措施

（1）操作人员应穿戴防护用品，如防尘口罩、防护眼镜、防护手套等；

（2）反应过程中应严格控制温度、压力等参数，防止爆炸；

（3）反应结束后，应立即关闭反应釜，防止残留物泄漏；

（4）废弃物应按照国家环保规定进行处理。

三、摘要或结论

四、问题与反思

①吲达帕胺合成过程中，如何提高产率和纯度？

②在合成过程中，如何降低副反应的发生？

③如何优化工艺参数，提高生产效率？

[1]中国药典委员会.中国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

[2]张晓辉，李晓峰，王丽丽.吲达帕胺合成工艺研究[J].化工进展，2013，32（2）：445449.

[3]王瑞，刘晓辉，张晓辉.吲达帕胺合成工艺优化[J].化工进展，2014，33（1）：237241.