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勿以恶小而为之，勿以善小而不为。——刘备

抗肿瘤药的发展简史

传统的抗肿瘤药物作用于DNA复制和细胞分化，虽然有严重的副作

用，但它们用于治疗一些癌症还是很有效的。为了减少副作用，提高肿瘤

药物的特异性，一些针对癌蛋白信号通路的药物被开发出来，由于这类药

物易产生耐药性而在应用上受到限制。

如今，作用于不同细胞机制的小分子抗癌药物不断涌现，它们作用的靶

点包括染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等，与正常细胞相

比，这些靶点对于癌细胞更为重要。本文将回顾抗肿瘤药物研发历程，并

比较作用于肿瘤依赖的细胞机制和信号传导分子两类靶点的抗癌药物的优

点和局限性。

抗肿瘤药物大致可以分为三代产品。

第一代：抗肿瘤药物主要作用于DNA复制和细胞分化，比如修饰

DNA和干扰微管蛋白聚合。

第二代：抗肿瘤药物主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子，最显

著的受体或激酶有BCR-ABL和BRAF。

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第三代：抗肿瘤药物的开发不再以直接干扰DNA复制或细胞分化为导

向，转而靶向对肿瘤细胞生长发展更为重要的细胞机制，比如染色体修

饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等。针对这些靶点的药物已有上

市，如用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米。但是越来越多

的研究者证实RNA和蛋白合成的机制、胞内运输、代谢途径和细胞器的

完成性等对肿瘤细胞的生长发展比正常细胞更为重要。

第一代抗肿瘤药物

第一代抗肿瘤药物(化疗)都是偶然发现或者基于其结构与造血关键因子

的相似性开发。例如第一个修饰DNA的药物由芥子气衍生而来：在战争

中受芥子气毒害的幸存者患有白细胞减少症，这引导人们在1943年使用

芥子气衍生物氮芥治疗淋巴瘤。

在二十世纪，这类药物的使用(其用量，时机及方案)纯粹基于临床观察

来决定。后来才慢慢明白这些化疗药物的作用机理包括：干扰DNA的完

整性、干扰DNA的复制、作用于有丝分裂纺锤体中的微管，从而抑制有

丝分裂。这些早期的抗肿瘤药物(如铂衍生物、拓扑异构酶抑制剂、核苷类

似物、长春新碱类和紫杉醇)，如今仍然是临床上使用较多的药物，它们能

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勿以恶小而为之，勿以善小而不为。——刘备

成功地治疗睾丸癌和各种儿童白血病，但它们并不是对所有类型的癌症都

有效。

重要的是，这些化疗药物也能导致继发性恶性肿瘤的发生，特别是在初

使用这些药物成功治疗儿童白血病和睾丸癌后。此外，这些药物还存在很

高的细胞毒性，对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，对一些快速增长的正

常细胞(如肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞)也会抑制，另外它们会抑制

心肌细胞和外周神经细胞。这也是为什么这些早期的化疗药物被认为是

“肮脏”药物。

第二代抗肿瘤药物

第一代抗肿瘤药物的局限性和肿瘤细胞分子机制的阐明，推动了具有靶

向性的第二代抗肿瘤药物的诞生。一些靶点是基因上发生改变并对癌细胞

生长发展至关重要的，被称为癌基因成瘾性。其他靶点并没有在基因上发