抗体偶联药物联合免疫治疗用于上尿路尿路上皮癌的现状与挑战 .pdf

ADC联合免疫治疗则在UTUC的治疗中展现出更广阔的应用前景。UTUC独特

的肿瘤环境使免疫治疗的疗效十分有限，而ADC与免疫细胞可互相促进，通过

改变肿瘤环境［17］、促进免疫原性细胞死亡［18］、激活免疫细胞［19］等

机制，共同构建一个强大的抗肿瘤免疫应答网络。这为开发基于ADC的免疫联合

治疗策略提供了坚实的理论基础。

二、ADC联合免疫治疗在尿路上皮癌中的应用

目前已有若干针对尿路上皮癌的ADC进入临床研究阶段，其主要的靶抗原有

四类，分别是黏附分子4(nectincelladhesionmolecule4,Nectin-4)、

人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)

滋养层细胞表面抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen2,Trop-2)及

上皮细胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM)。靶向Ep

CAM的莫奥珠单抗主要用于卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌，尿路上皮癌的

研究集中于前三类。

1.Nectin-4为靶向的ADC联合免疫治疗：Nectin-4是一种免疫球蛋白样

的细胞黏附分子，其高表达与多种癌症的发生发展密切相关［20］。恩福妥单抗

由靶向Nectin-4的单克隆抗体及有效载荷单甲基澳瑞他汀E(monomethylaur

istatinE,MMAE)组成，其通过内化作用在细胞内释放MMAE从而杀死肿瘤细

胞。在二期临床试验EV-103研究的队列A中，研究者纳入了45例不适用顺伯

方案的转移性尿路上皮癌患者，帕博利珠单抗联合恩福妥单抗治疗组客观缓解率

为73.0%(33/45),完全缓解率为15.6%(7/45),中位总体生存期为26个月

［21］。该结果在接下来的队列K中进一步得到了验证［22］。

在2023年欧洲肿瘤内科学会年会上，EV-302研究的三期临床试验(NCT04

223856）初步结果公布：886例未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者随

机分为恩福妥单抗联合免疫治疗组和伯类化疗组，前者获得了更好的中位无进展

生存期（5.6个月比3.0个月）、中位总体生存期（31.5个月比16.1个月）和

客观缓解率（68%比44%）[23]o这一结果为晚期尿路上皮癌提供了新的治疗

方案。

除此之外，有多项旨在评估恩福妥单抗联合免疫治疗在围手术期应用效果的

临床试验正在进行。其中，三期临床试验EV-304研究（NC聚焦肌

层浸润性膀胱癌，另一项二期临床试验（NC将评估UTUC患者在RNU

围手术期行ADC联合治疗的效果。以上两项研究有望为UTUC及肌层浸润性膀胱

癌患者的围手术期治疗选择提供重要证据。

H2E.R2为靶向的ADC联合免疫治疗：HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在

细胞增殖、分化和信号转导过程中扮演着至关重要的角色。大部分尿路上皮癌患

者不能从单药HER2靶向治疗中获益，但靶向HER2的ADC及联合免疫治疗在尿路

上皮癌中取得了明显效果[24]o目前用于尿路上皮癌且已进入临床试验的抗H

ER2ADC包括维迪西妥单抗、德曲妥珠单抗、BDC-1001和SBT6050。

维迪西妥单抗是我国首款自主研发的ADC,由可裂解接头连接靶向HER2的

抗体与载荷MMAE,目前在我国已被批准用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。在联

合免疫治疗方面，RC48-C014研究（NC评估了维迪西妥单抗联合特

瑞普利单抗在晚期尿路上皮癌中的治疗效果：研究中56%的患者为UTUC,初步结

果显示，客观缓解率为75%,完全缓解率为15%[25],提示维迪西妥单抗联合

免疫治疗在UTUC患者中有一定的应用潜力。

初步结果推动了维迪西妥单抗临床研究的深入开展。二期临床试验NCT0617

8601旨在验证AK104联合ADC在晚期尿路上皮癌中的疗效。AK104作为全球首款

PD-1/CTLA-4双抗新型免疫药物，在转移性宫颈癌已显示出明显的抗肿瘤效果

［26］,研究者期待其为尿路上皮癌的治疗带来突破。二期临床试验(NCT0591

2816)探索维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在高危UTUC患者的保留