RDC药物系列报告（一）：核药赛道新星-放射性核素偶联药物（RDC）.docx

前言：RDC药物的兴起

1905年，居里夫人使用镭针进行第一例放射性同位素插入治疗，自此揭开核药发展的序幕，因各种局限因素，核药发展百年却波澜不惊。直到2018年和2022年诺华的两款重磅放射性核素偶联药物（RadionuclideDrugConjugates,RDC）产品Lutathera、Pluvicto获批上市，展现了优异的疗效以及快速的商业化放量，全球越来越多的的MNC将资源投入到核药的开发上，RDC药物作为核药赛道新星冉冉升起。

RDC药物的结构和分类

在药物结构[1]上，RDC药物主要由靶向配体（Ligand）、连接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性核素（Radioisotope）构成。

图1.RDC药物结构

图片来源：imagingprobes

2016年以来，FDA共批准了9款RDC药物，涉及6个新分子实体，诺华表现突出。目前在研药物的热门靶点集中在生长抑素受体（SSTR）、前列腺特异性膜抗原（PSMA），靶向配体都是肽类，主要适应症为神经内分泌肿瘤、前列腺癌，最常用的螯合剂为DOTA、HBED-CC。

表1.2016年后FDA批准的RDC药物（点击查看大图）

数据来源：FDA，药智咨询整理

1.放射性核素Radioisotope

放射性核素是RDC药物的主要活性成分，通过核衰变放出电离辐射（如α射线、β射线、γ射线等）实现治疗目的。根据核素用途可分为诊断型核素和治疗型核素[2]，诊断型核素主要包括两类：一类是以1?F、6?Ga和123I为代表的发射正电子的核素，常用于PET-CT；另一类是以99mTc和6?Ga为代表的发射γ射线的核素，常用于SPECT-CT。治疗型核素则以发射α射线的223Ra、22?Ac以及发射β射线的9?Y、131I、1??Lu、9?Sr为代表。

选择放射性核素用于靶向治疗需考虑粒子能量、稳定性和半衰期等因素，多项研究表明，理想放射性核素必须具有以下基本特征[3]：

放射性核素必须释放低于40keV的能量。光子与电子的发射比不应超过2units。

为了产生“医学”放射性核素，子代放射性核素必须稳定且半衰期大于60days。

放射性核素的理想半衰期应为30min-10days，以便为患者提供后续养护和治疗计划。

α粒子具有较短的路径长度(50-80微米)和大约100keV/微米的高线性能量转移。

试剂盒或合成剂形式的放射性药物必须能够尽快将放射性核素纳入载体基质中在患者体内发挥作用。

2.连接子Linker+螯合剂Chelator

连接子和螯合剂是连接靶向配体与核素的桥梁，连接子负责连接靶向配体和螯合剂，螯合剂负责在到达肿瘤细胞前稳定放射性核素。与ADC需要与细胞表面受体结合并需要高效的内吞效率不同，RDC不需要细胞内吞，Linker也不需要定点断裂。相比ADC复杂的Linker设计如水溶性、可降解、旁观者效应改造等，核药产品的Linker和螯合剂创新空间有限，侧重点在于开发更理想的化学选择方法将螯合剂与配体结合。

表1.常见螯合剂及适用核素[4]

螯合剂

适用核素

螯合剂

适用核素

DOTA

111In,86/90Y,44/47Sc,212/213Bi,68Ga,177Lu

TETA

64Cu

DTPA

111In,90Y,177Lu,64Cu,68

H4octap

111In，177L

Ga

a

u

NOTA

68Ga，64Cu

HYNIC

99mTc，186Re

NETA177Lu,90Y,205/206Bi

Sarbicyclicchelat

ors

64Cu

数据来源：参考文献4

3.靶向配体Ligand

靶向配体起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标。RDC最常用的靶向配体[5]包括抗体、多肽、核酸、小分子和纳米粒子(NPs)修饰等，不同的配体选择具备不同的体内行为特征和优缺点（图2）。根据靶向配体的不同类型，RDC可分为抗体偶联核素药物（antibodyradionuclideconjugates，ARC）、多肽偶联核素药物（peptideradionuclideconjugates，PRC）和小分子偶联核素药物（s