心力衰竭患者运动不耐受的骨骼肌线粒体机制研究进展 .pdf

体供氧能力的极限水平［4-5］o根据Fick方程，peakV0是心输出量(cardi

acoutput,CO)和动青争脉氧差值(arterial-venousoxygencontentdiffer

ence,A-VODiff)的乘积。既往认为心衰患者peakV0降低主要是由于运动

时CO增加不足引起［6］,但是这个观点已被否定，主要是由于目前在诸多针对

心衰患者运动不耐受的治疗方法中有氧运动是唯一且循证医学证据级别最高的

方法，其可改善心衰患者运动不耐受、降低病死率，但其对LVEF和CO的影响非

常有限［7］。研究表明A-VODiff是心衰患者运动不耐受的重要介质，即外周

异常特别是骨骼肌功能和结构改变，导致机体运动过程中向骨骼肌输送的对流氧

和弥散氧水平下降、骨骼肌对氧的利用能力受损，是导致心衰患者运动不耐受的

王要原因［8］o

骨骼肌结构和功能异常包括骨骼肌质量下降、肌肉纤维从氧化型肌纤维向酵

解型肌纤维转变、骨骼肌周围毛细血管密度减少、骨骼肌线粒体功能异常、能量

代谢特别是脂质代谢受到影响以及脂质异常堆积等［9］,其中骨骼肌线粒体功

能障碍较为重要。线粒体是一个动态调节的细胞器，通过生物合成、融合与裂解

以及自噬持续发生形态学改变，并且线粒体质量控制机制能够在机体面对代谢刺

激及运动压力时自动调节线粒体状态，以更好地发挥作用［10］。本文围绕线粒

体的生物合成、融合与裂解以及自噬分析了引起心衰患者骨骼肌功能障碍进而导

致运动不耐受的机制，并进一步讨论了运动训练可否通过改善骨骼肌线粒体功能

改善心衰患者的运动耐受性。

一、线粒体的生物合成

1.线粒体生物合成的机制：线粒体的生物合成是指在线粒体DNA和细胞核D

NA共同调控下，线粒体通过自我复制，制造和组装必要的蛋白成分产生新的线

粒体的过程，通常由有氧运动刺激诱导线粒体生物合成［11］O

有氧运动可通过多种信号通路促进线粒体的生物合成。第一，有氧运动可直

接通过磷酸化激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p

38MAPK),并进一步磷酸化调节线粒体生物合成的关键蛋白过氧化物酶体增殖物

激活受体-Y共激活因子1。(PGC-1a)［1］o第二，有氧运动可介导神经

元型一氧化氮合酶(nNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，通过增加

一氧化氮(NO)限制线粒体的有氧呼吸，提升AMP/ATP比值，间接导致AMPK的

磷酸化激活［13］。有氧运动还可以通过上调增加长寿蛋白因子(SIRT1/3)对

PGC-1a的13个赖氨酸残基进行去乙酰化修饰，从而增加PGC-1a活性［14］。

此外，PGC-1。还受运动神经元诱导的细胞内Ca+上调、8-肾上腺素受体信

号通路以及甲状腺激素升高的调控［15］。通过上述信号通路，磷酸化激活的P

GC-1。在细胞核中转录激活核呼吸因子(NRF1/)——线粒体转录因子(TFAM)

的启动子，从而激活TFAM,并且PGC-la与TFAM相互作用共同促进线粒体DNA

的转录和复制，最终产生新的线粒体［1］。PGC-1。是线粒体生物合成的重要

调控蛋白，NRF1/和TFAM也是新线粒体蛋白生成必不可少的。

,骨骼肌线粒体生物合成与心衰：心衰患者早期即可出现骨骼肌质量和力量

下降，而体重没有下降，会出现肌肉减少症的表现，随着心衰进展会发生体重下

降，进一步发生恶病质［16］o部分HFpEF患者虽进行了有氧运动，以维持运动

耐力，但骨骼肌质量还是会下降，所以骨骼肌异常很可能是心衰患者固有的，而

不是继发或附带的合并症】17］o目前已经证实线粒体代谢和功能障碍是心衰患

者骨骼肌损伤的早期迹象之一，线粒体的生物合成能力在心衰患者早期骨骼肌质

量和力量下降中发挥了重要作用［18］。

心衰患者机体的各种变化均可诱导或加重线粒体的病理改变，影响线粒体的

生物合成能力，如慢性交感神经张力过高、体液激素失衡、促炎因子过度表达、

活动减少相关的机械负荷减少、血液灌注不足的缺氧刺激、营养不良、氧化应激

等［19］oLarsen等［0］招募了14例心脏再同步化治疗(cardiacresynchr

onizationtherapy,CRT)的慢性稳定性心衰患者，在植入CRT装置前和植入后

第6个月进行观察，发现血浆肿瘤坏死因子(TNF)水平与骨骼肌线粒体生物合

成