糖类的药物化学.ppt

**************糖类的药物化学一、概述糖类的研究已经有一百多年的历史，曾经经历了一个相对寂静的时期。近30年，特别是近10年，彻底改变了人类对糖类的认识。长期以来，认为糖只是一种能量物质（如葡萄糖、糖原、淀粉）或结构物质（纤维素、几丁质）。上世纪50年代以后，随着分离纯化、结构鉴定技术的进步，已表明：糖是除核酸和蛋白质之外另一类重要的生命物质。多糖、寡糖以及它们与蛋白质、酯类等结合形成的糖复合物涉及到细胞，特别是多细胞的生命的全过程。糖类药物的研究也始于此时期前后，60余年来，人们从动物、植物、微生物中提取分离了大量的多糖（复合物），用作治疗或辅助药物。因此，20世纪90年代诞生的的糖生物学被称之为“生物化学最后的巨大的前沿之一”。下面我就糖类药物的功能和作用机理及其它方面作一些简要概述。糖类药物的种类多糖类别多糖品种抗肿瘤作用细菌多糖卡介菌多糖抑制S180，抑制肝癌Heps双歧杆菌多糖诱导LAK活性，抑制肿瘤侵袭转移真菌多糖PSK治疗胃癌、肝癌、肺癌、提高NKC活性灵芝多糖GL-1增强免疫功能、抑制实体瘤云芝多糖增强巨噬细胞抗实体瘤、抑制肿瘤转移、增强T细胞功能炭团菌多糖YCP诱导TNF，抑制肝癌Heps植物多糖枸杞多糖抗突变，防护遗传损伤、抑制实体瘤银杏外种皮多糖抑制肝癌、胃癌、肺癌动物多糖鲍鱼多糖抑制肿瘤生长和转移，抑制S180，乳腺癌珠蚌多糖促进B细胞转化增殖、增强免疫功能藻类多糖海藻多糖抑制实体瘤螺旋藻多糖抑制S180糖类药物的功能1、免疫调节功能：多糖的免疫调节功能主要通过促进机体免疫系统应答能力和机体防御机制而发挥作用。大枣中性多糖灵芝多糖能激活M￠，促进TNF-amRNA的表达PSP（螺旋藻多糖）能提高cAMP浓度，淋巴细胞转化率，保进NK杀伤靶细胞的作用枸杞糖蛋白（LBP3P）影响血液单核细胞IL-2和TNF-α的表达多糖还能加强抗体生成，活化补体，作用于细胞黏附因子，一氧化氮，前列腺素E2等而起到免疫调节作用。许多多糖除具有抗病素、抗炎、抗衰老、降血01脂、免疫调节等功能外，还具有抗肿瘤的生物02功能，而且对机体的毒性很小。而多糖的抗肿03瘤机理主要有以下几种：04ⅰ对肿瘤细胞的直接抑制05ⅱ改变肿瘤细胞的生长特性06ⅲ影响肿瘤细胞的信号转导07ⅳ抑制肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成08ⅴ通过增强机体功能09抗肿瘤功能和机理抗肿瘤疫苗近来，糖类抗肿瘤疫苗的研究迅速发展，神经节苷脂GM2和GD2在人体中可诱导产生强烈的IgM抗体反应，类似的，在乳腺癌和胰腺癌中，黏蛋白负载的T和Tn抗原有较高表达，研究证明，通过被动或主动免疫诱导这些高表达结构抗体的产生，会使肿瘤缩小或消失。1997年Danishefsky及同事完成了腺癌KH-1及GloboH抗原的制备，从而开始了糖类疫苗研究的快速展。由加拿大Biomira公司研制的癌疫苗Thera-Tope显示很强的免疫原性（常见疫苗结构）。01一些多糖表现出有类似抗生素的特征，如壳聚02糖对多种细菌均有抑制作用。如有研究表明，03当PH=5.5时，壳聚糖对大肠杆菌、金黄色葡萄04球菌、鼠伤寒沙门菌等的生长均有不同程度的05抑制作用，此外，N-磺基化壳聚糖可有效地抑06制大肠杆菌属、假单胞菌属、气单胞菌属等细07菌生长。抑制微生物及促进细胞生长炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所1发生的防御反应。糖类，从简单的D-氨基葡萄2糖到复杂结构的SLex透明质酸均具有很强的抗3炎作用，如硫酸软骨素，能明显缓解关节炎症4状；吗啡-6-葡萄糖苷酸，表现出远远强于吗啡5的镇痛活性；Negri等人从桂皮中分离到的6Dermorphin,Deltorphin和活性多肽等具有镇痛7作用的化合物进行糖基化修饰，修饰后活性不8减，而毒性有所降低。抗辐射作用的多糖有菊9糖、海藻多糖、银耳多糖、植物凝聚素等等。10抗炎、镇痛、抗辐射功能糖类化合物结构的多样性导致了作为糖类药物作用机理的复杂性和糖类药物作用的多样性，因此，其作用位点也是多样和不相同的。总之糖类药物可通过激动和拮抗两种途径发挥作用。如：药物阿卡波糖及其它氮杂糖，是通过抑制小肠中糖苷水解酶来降低血液中葡萄糖浓度的升高，从而达到治疗糖尿病的目的。糖类药物作用靶点血清中有丰富的糖结合蛋白，其中，重要的免疫球蛋白可以识别致病有机体和来自外来组织的特异性糖结构而发挥免疫作用。许多细胞表面，细胞与细胞外间质以及其它细胞的黏附均受糖类化合物作用中被调控，其表现