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手性药物的结晶拆分方法直接结晶法--第1页

手性药物的结晶拆分方法直接结晶法逆向结晶法在优先结晶法中通过加入不溶的

添加物即晶种形成晶核加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生

长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体如

R—异构体添加的R—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体

的表面从而抑制了这种异构体结晶的继续生长而外消旋体溶液中相反构型的S—异

构体结晶速度就会加快从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液

中溶入少量的S———苹果酸钠铵或S———天冬酰胺时可从溶液中结晶得到RR—

十—酒石酸钠铵。逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相

关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中取代其正常的晶格组分并能

阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象添加物的加入造成了结

晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象因此当结晶时间无限制

的延长下之最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看逆向结晶只能用

于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中若能将优先结晶法中加入某种“单

—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中加入“另一个对映

异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合可使结晶拆分的效率

大大提高手性药物的结晶拆分方法直接结晶法优先结晶法优先结晶方法

preferentialcrystallization是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体

的晶种使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境结晶就会按非稍的过程进行这

样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德

的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934

年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸使人们认识到该方法的实用性。

但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后才引起人们关注并逐渐发展成

为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理可用其溶

解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪6070年代优先结晶方法在工业

生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分每年的产量可达13万吨。这一

技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值在实验室也可用于拆分数克到数十克

的光学活性的化合物。应当指出的是优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外

消旋体而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲假若该外消旋体可以是以聚集物

或外消旋化合物的形式存在但在某一定的温度范围内只可以以聚集物的形式结晶出

来而刁是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结

晶拆分。减肥药物芬氟拉明fenfluramine6及其前体去乙基芬氟拉明7的拆分研究说明

了优先结晶拆分的局限性。在对6和7与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物

性质研究时发现只有五个6的盐和三个7的盐是聚集体但其中有两个盐不能使用优先

结晶法结晶这两个盐是6的苯氧乙酸盐和7的二氯乙酸盐。6的苯氧乙酸盐在室温下以

不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶而7的二氯乙酸盐在结晶

过程中会发生异手性heterochiralgrowth生长即—种对映异构体的晶体生长在另一种

异构体晶体的表面得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳

定的一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式这种亚稳态的形式也

可以用优先结晶的方法拆分但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在

25℃时的结晶。也有些化合物例如外消旋的3—3—氯苯基—3—羟基丙酸8可以形成

热力学稳定的聚旧体的形式但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外