美罗培南的开发缘由.ppt

β内酰胺类抗菌药物的变迁头孢菌素类1953头孢菌素第１代?第２代??(一部)第３代?第４代碳青霉烯类1976硫霉素?提高稳定性第１代（复方制剂）?安全性↑?抗Ｇ（-）菌活性↑新一代（单方）？（抗MRSAetc.）扩大抗菌谱提高稳定性1929青霉素G?提高对β内酰胺酶的稳定性PCase稳定型?抗G－菌活性?氨苄青?抗G－菌活性??抗绿脓活性?广谱青霉素CH3NORCOOHSCH3R2NOR1COOH碳青霉烯类青霉素类提高稳定性单酰胺类?内酰胺酶抑制剂提高对β内酰胺酶的稳定性抗G－菌活性?抗绿脓活性?抗G＋菌活性?01抗菌力强且抗菌谱广02新的化学结构(碳青霉烯结构)03物理化学稳定性低04体内稳定性低（被DHP-I分解）05肾毒性、中枢毒性等副作用硫霉素（1976,J.S.Kahanet.al.）碳青霉烯类抗生素的发现物理化学稳定性低01抗菌活性超强基本结构（β内酰胺环）的反应性02为何选择碳青霉烯类化合物？（1）中枢毒性?肾毒性是β-内酰胺类药物的副作用可以通过对化学修饰予以改善能够克服硫霉素的毒性为何选择碳青霉烯化合物？（2）碳青霉烯类的研究开发目标

（硫霉素～美罗培南）硫霉素扬其长，避其短广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高抗菌活性改善安全性（肾毒性,中枢毒性）提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性碳青霉烯类抗生素的化学

-结构与活性相关-结构的变化导致物理化学的性质的改变NHOOCOOSNH3化学修饰1562导入置换基美罗培南研究开发的缘由01从天然型到脱天然型

研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物02研发目标与策略目标开发具有优异临床疗效和优越安全性的单方碳青霉烯类抗生素(实现开发与头孢菌素相同，可大剂量应用的碳青霉烯类药物）攻克的课题降低副作用（减轻肾毒性、中枢毒性）提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性）改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对DHP-I的稳定性）药物设计的基本方针维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？为提高对DHP-I的稳定性、必需采用其它方法降低中枢与肾脏毒性提高化学稳定性提高对DHP-I的稳定性＋－→物理化学性质的改变－抗菌活性→以体外MIC的测定、PBPs亲和性的测定为中心开展研究DHP-I稳定性→对各种DHP-I在体外开展稳定性试验肾毒性→家兔(iv)模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查）中枢毒性→大鼠脑室内给药模型的建立（诱发痉挛作用的评价）排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性→开展最优化有效研发领导展开最优化的研发美罗培南的特点（小结）优异安全性（低中枢毒性?低肾脏毒性）?3H20优异稳定性的結晶对DHP-I高度稳定性对β-内酰胺酶高度稳定性?高度的化学稳定性?强力而超广谱的抗菌活性（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）美罗培南（美平）的研发时间表1～3年设计?调查、合成技术的训练2～5年最适合化研究候补化合物的选定6～16年开发研究1994意大利上市1995日本上市1999中国上市之后依次在世界各国上市世界近１1０多个国家上市销售（2004年3月現在）碳青霉烯类药物间的特征比较碳青霉烯类抗生素的抗菌谱碳青霉烯类抗生素安全性的发展强碱性强碱性强碱性1β甲基1β甲基弱碱性二位侧链碱性降低导入1β甲基肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：中枢毒性（GABA受体的亲和性）：各代碳青霉烯类药物的肾毒性世代药物用量(mg/kg)肾脏毒性第一代帕尼培南2005/5(100%)2003/4(75%)中间代比阿培南2501/4(25%)新一代美罗培南2500/4(0%)(Rabbits,iv)(Shibayama,T.etal.:39th-ICAAC,No.1760)主要内容分为三部分：①序论

②美罗培南研究开发的经过

③现有碳青霉烯类药物的比较为何选择?内酰胺类抗生素进行开