糖尿病的分子机制.ppt

编码受体的基因改变1胰岛素受体基因突变导致正常受体数量减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素β细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。25%55%30%10%胰岛素受体底物IRS葡萄糖激酶磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)糖原合成酶（3）从胞内水平编码胰岛素受体IRS的基因发生突变导致正常irs减少引起IR基因突变肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR其他因素导致异常胰岛素受体底物IRSIKK-β的活化进而催化胰岛素受体底物(IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低，胰岛素的信号传导通路中断，致使葡萄糖无法进入细胞内参与代谢，引起IR。葡萄糖激酶1b1c2378910ExonGCK结构示意图4561a在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。血糖增高GCK表达葡萄糖6-磷酸葡萄糖胰岛素分泌肝糖元合成糖原合成酶12在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。3在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR，糖毒性作用脂毒性作用炎症应激氧化应激内质网应激胰岛β细胞凋亡炎症应激高糖可诱导胰岛细胞IL-1β合成和分泌，促进Fas触发的β细胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-1β[35]。氧化应激（OxidativeStress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。01高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇（ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。02氧化应激青衣青衣青衣糖尿病的分子机制11级病理班唐同学，男，15岁。三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力气，体重减轻5斤。诊断：1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒。IDDM1是人类一种内分泌疾病，多数情况下是由自身免疫系统损伤了胰岛β细胞所致的2当胰腺中超过了90％的β细胞受损时出现临床表现（空腹高血糖，糖尿及酮症酸中毒）31型糖尿病1型糖尿病的分类免疫介导糖尿病（1A）特发性糖尿病(1B)1A研究中使用的动物模型证实了T细胞是β细胞破坏的启动者和最终效应者NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠）BB大鼠（Biobreading大鼠）NOD小鼠01NOD小鼠的MHC中缺乏Ⅱ类E（与HLA-DR同源）011A发病与HLA复合物上DQ-A和DQ-B有关自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GAD）?01自身免疫的胰腺炎白细胞:胰岛外周积累除了ER-MP25+还有MOMA-1+巨噬细胞:BM8+巨噬细胞T淋巴细胞:CD4+CD8+B淋巴细胞:对T淋巴细胞有辅助作用（APC）直接和间接B淋巴细胞的辅助作用01NOD/Jsd小鼠02NOD/Lt小鼠031实验2发病雌性NOD小鼠3CD4+和CD25+的T细胞增多4未发病雌性NOD小鼠5CD4+和CD25+的T细胞未增多6通过RT-PCR技术检测发病的NOD小鼠的CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1的致炎淋巴因子，其中尤其是INF-γ。自身免疫的胰腺炎还有研究表明当T细胞诱导发育为TH2时不会者产生1AIL-12和IL-18是T淋巴细胞向TH1分化的相关细胞因子N