计算机辅助药物设计.ppt

3).毒性基团产生的生物活性为毒性效应的药效团称为毒性基团。毒性基团常存在于抗病原体或抗肿瘤药物中，毒性的选择性越好，则药物越安全。其他类药物应避免有毒性基团或能在体内经代谢转化生成毒性基团的存在。环氧化合物和可生成碳正离子的基团。如：芳基、烯基、炔基、环丙基、含杂原子的类似物。01N-氧化物、N-羟胺、胺类及在体内可以转化成胺的化合物。02烷基硫酸酯、磺酸酯及β-卤代硫醚类。03β-内酯及醌类。04可生成阳碳离子或自由基的某些含卤素的烷烃、含卤芳烃、含卤硝基芳烃。05毒性基团一般具亲电性。主要有：此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。药效构象(pharmacophoricconformation)1定义：构象是分子中单键的旋转而形成空间排列方式不同的各种立体形象，药物分子与受体结合时的构象称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒性效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性。2苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈垂直构象。维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以下条件：分子的一端为疏水性部分，并有一定位阻分子的另一端为极性基团疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接，整个分布形成共轭体系定量构效关系：是研究一组化合物的生物活性与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。即Hansch-藤田分析法。它的基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用部位，需通过若干生物膜，即一定数量的脂-水界面，因此药物的运转过程与药物的脂水分配系数有关，药物到达作用部位表面的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。在作用部位，药物分子以共价键、离子键、离子-偶极键、氢键、疏水键、电荷转移复合物、螯合作用、范德华力等，与受体相互作用而产生生物活性。这些作用又与药物分子的化学结构、电性效应、空间效应等参数有关。1).线性自由能相关方法C为化合物产生指定生物效应的物质的浓度π、σ、Es分别为疏水性参数、电子效应参数和立体参数k1、k2、k3和k4是代表各项因素贡献大小的系数，即权重，与化合物和测定条件有关。理化参数的意义立体参数Es—氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。03电性参数σ—正值表示为吸电子基，负值表示为推电子基。02疏水性参数π—取代基疏水常数，氢原子的π值为零，正值代表该取代基比氢亲脂性强，负值则亲水性强。012).Free－Wilson模型它不需要Hansch方法那些理化参数，只需要将药物的化学结构进行组合。该模型假定分子的活性是母体化合物与取代基活性贡献之和，不论其他位置取代基变换与否。常用于同源系列化合物的设计。但结构参数缺乏物理意义，难以指导新化合物设计而受到限制。利用拓扑学原理描述反映化合物分支程度的分支指数与化合物某些性质的线性关系。分子连接性法即通过运用统计方法、数值计算、决策理论和几何图形分析等手段，对样本的性质、行为或归属进行鉴别和分类。模式识别法(图像识别）是一种数学抽象描述，它是一类全新的模拟人脑的信息加工处理系统。人工神经网络方法贰壹叁3D－QSAR的研究方法要研究三维定量构效关系，必须借助计算机进行。3D－QSAR实际上是QSAR与计算机化学和计算机分子图形学相结合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测模拟受体图象、建立药物结构活性关系表达式，进行药物设计的有力工具。213D－QSAR从微观即从分子和原子的水平上揭示了药物分子与受体相互作用的空间特征和在空间结合的理化本质。2D－QSAR可以大批量地处理多达一二百个化合物的数据组，但3D－QSAR目前难以办到。2D－QSAR则从药效学（包括药代动力学）的宏观作用上考察构效关系，可作为预测同源物的生物活性，是优化设计的工具。33D－QSAR的评价理论计算基础量子化学、分子力学、分子动力学X-射线晶体学X-射线晶体学是以X-射线通过晶体产生衍射而测定出晶体结构的实验方法。通过分析衍射点的排列方式和测量间距的大小来推算分子在晶体结构中的排列方式和重复周期的大小，并通过测量衍射点的强度，计算出晶胞中每个原子的空间坐标，从而测定整个分子的结构和晶体结构。晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法的计算机化，使生物学等学科真正地进入分子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中起到关键