药物处置及转化.ppt

第4章药物处置及转化一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相第二相?药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物酶酶?（脂溶性）（水溶性）一般情况下生物转化使药物降低生物活性01有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如02去氧苯比妥―――――苯巴比妥03可待因―――――吗啡04心得安―――――4－羟心得安05无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物06CTX―――――－醛磷酰胺071.1微粒体中的药物代谢(CYPmediatedbiotransformation)01氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448021.药物代谢第一相（氧化反应）芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：起到抗原作用与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。01还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。02水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。在胞浆或线粒体中1.2非微粒体药物代谢(Non-CYPbiotransformation)01还原反应和酯解作用氧化反应：乙醇脱氢酶022.药物代谢第二相（结合反应）

(PhaseIImetabolism:conjugation)011葡萄糖醛酸化反应02甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应03乙酰化反应04甲基化反应05硫酸盐形成反应二、肝脏对药物的清除肝脏对药物的萃取率（E）:E=?流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝内在清除率；Fu是血中游离药物的百分比。Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu.ClintCLH=QL高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(ahigh-extraction-ratiodrug)这类药物的萃取率E0.7。CLintQL上面公式可简化为：030405060102215萃取的药物主要是：非结合型此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。4结合型的药物3红细胞中的药物6药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等01对高萃取率药物的影响：02血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；03血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。04当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd05由于t1/2=0.7Vd/CL06Vd上升使t1/2延长。药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。CLH=fu.CLintQLCLint(apoor-extraction-ratiodrug)血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。上面公式简化为：肝脏对药物萃取率相当低，E0.3低萃取率的药物（肝酶限制性药物）根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系0.51实际肝清除率CLQL/CLintI:QLCLint高萃取率药物II:QLCLint低萃取率药物三、首过效应

(First-passmetabolism)际清除率。CLH=CLint取决于QL/CLint的比值。药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环当QLCLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实当QLCLint，在曲线II部分