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冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究--第1页

1、引言

无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品，对整个无菌生产工艺进行

评估验证的技术，通常也被称为“培养基灌装试验”。需要把培养基灌装于无菌容器

中，并在无菌生产环境中进行转运，通过模拟此无菌工艺的过程，最后将灌封有培

养基的容器在适当温度下进行培养，检查容器内微生物的生长状况，来对无菌工艺

模拟试验的结果进行评价，评价该试验是否在操作过程中产生了污染。通常将此试

验应用于非最终灭菌的无菌产品中，而对最终灭菌产品没有强制的要求。根据《药

品生产质量管理规范（2010年修订）》（GoodManufacturingPracticeofMedical

Products，GMP）以及附录1的“无菌要求”，无菌产品的生产应当进行培养基灌装试

验。在无菌生产过程当中，对于直接接触药物的设备、部件、灌装容器以及原料，

虽然已经过灭菌，但是当采用这些要素进行无菌生产时，仍然会由于各种因素导致

产品发生污染，从而影响了无菌产品的质量。因此，无菌工艺的评估应当采用一种

更合适的方式进行。无菌工艺模拟试验，是对无菌工艺进行评估的一种验证技术，

采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后，可以对结果进行评价，借以确定实际生

产中产品被污染的概率。

Part

2、无菌工艺模拟试验方案技术要求

广西梧州制药（集团）股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂，故以冻干产品的

无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完

成灌装和轧盖等整个过程。而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中，工艺条件的选

择应当选取合理的“最差条件”，即整个工艺流程，应采用最差条件来进行试验。最

差条件即在工艺规程允许范围内，正常生产会遇到的最差情况，其并不包括由偏差

引起的超出工艺要求的特殊情形。如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的

结果，那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中，无菌保证水平会更有

保证。

2.1

无菌工艺模拟试验最差条件设计

冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计，可以包括在准备阶段将物料、灌装器

具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间；灌装时可以在关键区

域保留最多的人员；模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间；控制无菌工艺模拟试

验灌装速度等。

2.2

最差条件具体实施方式

2.2.1控制物料、器具、设备等放置时间冻干工艺所采用的西林瓶、胶塞、铝盖、灌

装器具、配料系统和冻干柜，将其灭菌并放置工艺规程允许的最长时间后使用，如

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表1所示。

表1包材、器具与设备灭菌后放置时间记录表其中，为了考察其放置最长时间后的无菌水

平，西林瓶、胶塞和铝盖在放置结束后，均取样进行了无菌性检查，结果均符合无

菌工艺要求，可继续用于无菌工艺模拟试验。2.2.2控制灌装人数参与无菌工艺模拟

试验的关键区域人员，均按表2所示进行人员控制。进行无菌工艺模拟试验时，实

际操作人员数量均按工艺规程允许的最大人员数量进行。其中，各洁净室组成人员，

可由操作工、维修人员和检测人员组成，操作人员负责无菌模拟试验的生产操作，

检测人员负责微生物取样、环境监控等操作，维修人员负责对设备进行模拟维修或

突发情况的处理。

表2培养基灌装试验人员控制记录表

2.2.3灌装速度与时间控制在灌装运行速度上，基于风险评估，应对灌装速度进行评

估并说明所定速度的