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前列腺癌DNA异常甲基化的最新研究成果-

医学遗传学论文-基础医学论文-医学论文

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前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一。目前，前列腺

癌已成为中老年男性癌症发病的第2大病因，位居男性癌症致死人

数的第6位。前列腺癌的发病机制较为复杂，目前认为遗传和表观

遗传机制共同作用导致前列腺癌的发生、发展，其中表观遗传在前列

腺癌的形成中起到重要的作用。表观遗传是指在染色体DNA序列不

发生改变的情况下产生的一种可稳定遗传的表型。表观遗传机制包括

DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA，它们分别通过转录前和转录后

控制基因表达，其中DNA甲基化在前列腺癌表观遗传机制研究中成

果最多，也最为引人注目。在哺乳动物基因组中，DNA甲基化通常

发生在CpG双核苷酸的胞嘧啶上，由硫-腺苷-甲硫氨酸

（S-adenosylmethionine，SAM）提供甲基供体，在DNA甲基转移酶

（DNAmthyltransferase，DNMT）的催化下，将甲基转移到CpG双

核苷酸胞嘧啶的第5个碳原子上。CpG不是随机分布的，它最常见

于基因组CpG岛的位置，哺乳动物中一半以上的基因都含有CpG

岛，大部分CpG岛位于基因启动子、非编码区和第一外显子，且在

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正常细胞内不发生甲基化。前列腺癌中DNA异常甲基化主要表现为

基因组广泛低甲基化和局部基因启动子区域的高甲基化。DNA异常

甲基化发生在前列腺癌的形成过程中，且DNA甲基化能够通过药物

发生逆转，因此，前列腺癌DNA甲基化的早期筛查及前列腺癌去甲

基化药物的临床应用，可能会为临床早期诊断和治疗前列腺癌提供新

的思路。

本文主要阐述了前列腺癌表观遗传机制中DNA异常甲基化的

最新研究成果以及前列腺癌DNA异常甲基化在临床转化中的应用

及存在的问题。

1DNA高甲基化

基因组中DNA高甲基化常发生于基因的启动子区域，即富

含CpG的CpG岛区域。这些区域在正常细胞中通常是非甲基化的。

这些基因主要参与激素应答，细胞增殖、迁移和侵袭，DNA修复及

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转录调控等（表1）。基因启动子DNA高甲基化致使相关基因表达

沉默是前列腺肿瘤形成的一个重要原因。根据它们的功能和信号通路

不同，主要包括以下相关基因：

1.1激素应答相关基因

雄激素受体(Androgenreceptor，AR)是类固醇激素受体家族的

一个成员，与雄激素结合后与辅助蛋白分离进入细胞核内，刺激雄激

素应答基因的转录。5-氮脱氧胞苷（5-aza-CdR）可逆转前列腺癌干细

胞由AR基因启动子DNA高甲基化导致的表达沉默，AR表达上调

可降低前列腺癌干细胞特性，导癌细胞的增殖和分化。视黄酸受体

（Retinoicacidreceptorbeta，RARB）是甲状腺类固醇激素受体家族成

员之一，它与具有生物活性的维生素A-视黄酸结合，参与细胞生长

和分化及胚胎形成过程中