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营养素代谢治疗新思维福建中医药大学附属人民医院肿瘤内科郑艳目录一、异常代谢状态及逆转治疗思路二、胰岛素在肿瘤内科临床的应用三、发掘营养素代谢调理的药理作用四、重组人生长激素肿瘤相关安全性五、正确认知与处置肿瘤患者的肠功能障碍恶性肿瘤致机体发生能量-营养素代谢异常变化，影响结构、功能、代谢、免疫状况、损伤后修复、原发病治疗，肌肉与内脏蛋白、免疫蛋白、及各种血浆蛋白、酶分解，多脏器功能衰竭。与正常细胞相比，肿瘤细胞的代谢究竟发生了哪些改变?与肿瘤发生发展的关系如何?近年来，由于生物医学研究思路、方法和技术大大拓展，恶性肿瘤代谢相关研究也在日益增多。logo异常代谢状态及逆转治疗思路能量-营养素异常代谢致患者营养不良，与良性疾病消耗有根本区别，表现为脂肪、蛋白质储存均显著下降，厌食、进行性体重下降、贫血、低蛋白血症，晚期出现器官衰竭。1.异常的能量-营养素分解代谢状态葡萄糖转化增加和外周组织利用葡萄糖障碍，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。肿瘤细胞糖酵解相关酶类表达显著升高，大量摄取葡萄糖并产生乳酸，葡萄糖酵解是唯一能量获取方式。因周围组织胰岛素敏感性和胰岛素释放量下降致肿瘤患者葡萄糖耐力差；蛋白质合成和分解均增加、分解速度超过合成速度呈负氮平衡，蛋白转化率升高、低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常，骨骼肌萎缩、瘦组织群下降、内脏蛋白消耗。为适应肿瘤生长，肝蛋白质合成增高，对氨基酸需求增加，加速骨骼肌消耗，所需氨基酸与肌肉消耗氨基酸组成不匹配，致持续性氨基酸储备消耗，总蛋白质转化率和净蛋白分解率增加。肿瘤分解蛋白释放大量氨基酸，患者血浆氨基酸谱异常，并以糖异生方式满足肿瘤组织对糖需求；内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，甘油三酯转化率增加，外源性甘油三酯水解减弱，致肿瘤患者血浆游离脂肪酸浓度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，体脂储存下降。脂肪分解而来的脂肪酸部分再酯化为甘油三酯，甘油三酯和脂肪酸循环增强、消耗能量；因而，肿瘤患者静息能量消耗明显升高，只是不同类型肿瘤间机体能量消耗变化不同。2.发生分解代谢的细胞因子网络机制肿瘤相关营养不良系脂肪和肌肉同等丢失，与摄食减少程度不符，额外补充热量不能逆转其进展及改善患者远期生存。肿瘤或机体产生多种细胞因子是重要机制，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1(IL-1)均被认定为介导厌食、脂肪消耗、无脂体重降低的细胞因子；脂肪动员因子(LMFs)通过提高腺苷环化酶活性使脂肪释放游离脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪；蛋白质动员因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，选择性消耗无脂体重；白介素6(IL-6)提高蛋白降解，水平升高与体重下降、脂肪消耗相关。3.逆转分解代谢的治疗思路以减少肿瘤负荷为主，联合营养支持、代谢治疗、胃肠功能调理。有效减少/驱除肿瘤负荷是成功逆转治疗的保障：选择预测具一定化疗反应性者，脏器功能非失代偿状态下，用细胞周期特异性化疗药物，增加给药次数/延长给药时间注药方式，逐步减缓肿瘤负荷，适时逐步调整化疗药物剂量、给药方式；糖皮质激素、醋酸甲地孕酮和增强胃肠道蠕动功能药物增加食欲的疗效确切，及以营养支持方式补充能量及营养素；代谢调节剂是逆转异常代谢主要选择，可阻断细胞因子、促进合成代谢，包括多不饱和脂肪酸、非甾体类抗炎药、沙立度胺，沙立度胺是TNF-α抑制剂,可改善患者失眠,抑制恶心,增加食欲。肿瘤细胞不论在有氧或无氧条件下，唯一的能量代谢途经为糖酵解。肿瘤细胞为了满足不断增殖的能量和合成需求，并在外部营养素供给不足时保持快速增殖，其基础代谢发生显著的、适应性的一致性改变，牵涉到致癌突变发生、癌基因过表达、代谢调节基因表达失常和DNA修复缺陷环节。糖酵解能量代谢途径可有效促肿瘤细胞增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序，提供肿瘤细胞抗氧化防御功能，抵抗有害微环境和化疗药物，致免疫逃避和耐药，并提供有助于侵袭和转移的酸性微环境。针对肿瘤细胞组织适应低氧环境特性，增加肿瘤组织有氧代谢，降低环境葡萄糖浓度是对含氧量低的肿瘤细胞具有选择性毒性作用。研究发现，给予胰岛素短暂减少血流和间质中葡萄糖浓度，可抑制异体移植肿瘤。除了控制葡萄糖供给，其他基于肿瘤细胞糖酵解特点的靶向代谢治疗策略还包括：抑制糖酵解酶、抑制低氧诱导因子和抑制mTOR通路等，不过均尚在研究阶段。二、胰岛素在肿瘤内科临床的应用胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，唯一同时促糖原、脂肪、蛋白质合成激素。促全身组织细胞摄取和利用葡萄糖，抑制糖原分解和糖原异生。促脂肪合成与贮存，使血游离脂肪酸减少，抑制脂肪分解氧化。促细胞对氨基酸摄取和蛋白合成，抑制蛋白质分解。因此，合理的观点应为在肿瘤进展中胰岛素可促合成作用，减低分解代谢。体内状况是多种正负因素的共同结果，虽然