p53基因的功能和研究进展.pdfVIP

p53基因的功能和研究进展--第1页

P53基因功能及前沿研究现状

p53基因的功能和研究进展--第1页

p53基因的功能和研究进展--第2页

一．P53基因的功能

p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一,是当前肿

瘤分子生物学研究的热点。自1979年Lane等[1]发现p53基因以

来,人们对它的认识经历肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个阶段。近

年的深入研究表明p53作为一种抑癌基因发挥着越来越重要的作用。

人类50％以上p53都发生了突变，导致了肿瘤的发生。[2]P53基因

定位于染色体17p13.1,长20kb,含有11个外显子，编码393个氨基

3

酸组成的相对分子量为53*10的蛋白质。P53蛋白是一个转录因子，

参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等。主要执行DNA

损伤“检查点”功能，若DNA受损，p53蛋白水平迅速升高并激活其

下游的p21/WAF1/CIP1基因表达，这是一组周期素依赖蛋白激酶的抑

制剂，使细胞停滞于G1期，执行DNA修复。若修复失败，p53则通

过激活BAX基因通路诱导凋亡。约50%的人类肿瘤与p53基因的等位

失活或突变有关。

突变型P53则具有癌基因的作用，促进细胞恶性转化。P53基

因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤。

P53基因功能失活机制有以下几种：1、P53基因自身突变，导致

P53蛋白丧失与DNA结合的能力，这是P53基因失活的重要机制。2、

MDM2癌基因的负调节。MDM2是P53蛋白的靶基因，P53蛋白刺激MDM2

基因的表达，而MDM2蛋白可与P53蛋白结合，一直P53蛋白接到的

反式激活、增殖抑制和诱导凋亡的功能，同时MDM2蛋白可以催化p53

蛋白的降解，从而形成一个反馈调节环，负调节p53蛋白的活性。3、

p53基因的功能和研究进展--第2页

p53基因的功能和研究进展--第3页

p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用可能是其失活的另一个重要原因。

DNA肿瘤病毒蛋白如SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白，人乳头

瘤病毒E6蛋白等，均可以和P53蛋白结合，抑制其功能活性并促进

其降解。由于p53基因在肿瘤发生、发展以及诊断治疗中的重要作用，

目前科学家正致力于寻找和发现其相关基因以及应用于基因治疗的

有效方法。

肝癌是一种发病率和病死率较高的恶性疾病，全世界每年约有

600000名肝癌新增患者，P53基因是一种重要的抑癌基因，与肝癌

有密切的联系，两者之间的关系一直是人们研究的热点。下面以肝癌

为例研究P53基因的前沿进展。

二、P53基因与肝癌

1.P53基因突变与肝癌发生的关系

Ding等[3]用PCR方法测得来自6个国家的239例肝癌组织标

本中P53基因第7外显子的突变情况，发现总突变率8．4%(20／239)，

各国突变率分别为：日本(11.7%)、中国(11.2%)、西班牙(10.5%)、

美国(8.7%)、朝鲜(4.8%)、越南(O)，也有人报道埃及P53基因突

变率为40.0%[4]。Huang等[5]也对我国启东县肝癌患者的血清中

P53基因突变进行了研究，结果表明P53基因第7外显子第249位密

码子的突变率为40.0%，类似的结果也见于广西肝癌高发区(占调查

样本的64.3%)，而低发区P53基因的突变率也达l4.3%，但呈散发

性[6]。因此，P