人工合成抗菌药.ppt

第四十三章

人工合成抗菌药物第一节喹诺酮类quinolones人工合成第一代：萘啶酸，1962年第二代：吡哌酸第三代：1979年，诺氟沙星80年代：氟喹诺酮，广谱，口服有效，副作用较少耐药性少。第三代氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依诺沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)抗菌作用机制抑制DNA回旋酶（G-菌）抑制拓扑异构酶Ⅳ（G+菌）回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用；拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使DNA断开，形成负超螺旋。切口、封口活性A亚单位多肽编码基因的突变使药物对其亲和力降低；01细菌外膜蛋白的缺失使药物进入细胞减少；02药物主动外排增高；存在交叉耐药性，故不能交替使用。03耐药性产生原因对需氧的G—杆菌，尤其铜绿假单孢菌有强大杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌效果。某些对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。抗菌谱广尿药浓度高，适用于泌尿道感染的治疗。口服吸收良好，体内分布广。氟喹诺酮类的共性不良反应少，耐受良好。用途相似用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革兰阴性杆菌所致各种感染及骨、关节、软组织感染。泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星与青霉素类首选用于淋病性尿道炎和宫颈炎010203呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选用于青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染肠道感染和伤寒：首选用于志贺菌引起的菌痢；氟喹诺酮类首选用于伤寒。临床应用01不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，哺乳妇女应用时应停止哺乳。可引起软骨组织损害02不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。可引起中枢神经系统不良反应03表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。光敏反应不良反应胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。胃肠道反应01可见QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、室颤等。心脏毒性0221诺氟沙星，norfloxacin(氟哌酸)临床上主要用于胃肠道、泌尿道感染。为第一个氟喹诺酮类药。具有广谱、高效、可口服、安全及价廉等优点。对G+杆菌及G-杆菌都具有强大抗菌作用。43二、各种常用喹诺酮类氧氟沙星，oloxacin(氟嗪酸)01口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，02痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，03抗菌作用强，不良反应少。0402010304环丙沙星，Ciprofloxacin(环丙氟哌酸)司帕沙星，Sparfloxacin抗菌谱广，体外抗菌活性是目前应用的氟喹诺酮类中最强者。新开发的长效品种。是30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物，后来治疗地位逐渐被抗生素所取代。但自60年代磺胺增效剂甲氧苄啶（TMP）出现后，与磺胺药合用，在治疗流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。磺胺类(Sulfonamides)第二节磺胺类STEP2STEP1抑菌剂，抗菌谱广，对多种G+菌和G-菌、放线菌、衣原体和某些原虫有效，但对病毒、支原体和螺旋体无效。敏感菌有：化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌、放线菌、肉芽肿夹膜杆菌和沙眼衣原体等。抗菌谱作用机制抑制二氢蝶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，阻碍DNA生成。磺胺药和PABA对二氢蝶酸合成酶的作用是竞争性的，有量的关系；脓液和坏死组织中PABA含量高，能减弱磺胺类的抑菌效果。局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，也能降低磺胺类的疗效。人体能直接吸收利用外源性叶酸，所以人体叶酸代谢不受磺胺药的影响。影响因素细菌对磺胺药易产生耐药性尤其在用量不足，时用时停或疗程过长者更易发生。分为：