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发热感染相关性癫痫综合征

病情播报

9岁女孩，以“间断发热14天，抽搐3次”入院。既往体健，发病前有呼吸道感染史。入院查体嗜睡，余神经系统查体无明显异常。完善脑脊液常规、生化、病原学、免疫相关抗体未见明显异常。脑电图可见额颞区尖慢波、慢波。头颅核磁未见明显异常。予糖皮质激素、抗癫痫治疗。

概述

新发难治性癫痫持续状态（new-onsetrefractorystatusepilepticus，NORSE）是指在既往无癫痫或其他相关神经系统疾病史的患者中新出现的难治性癫痫持续状态，且无明确的结构性、中毒性或代谢性病因。若患者在癫痫发作前2周至24h内有发热史，则归为其特殊亚型——发热感染相关性癫痫综合征（febrileinfection-relatedepilepsysyndrome，FIRES）。该病常发生于既往健康且发育正常的学龄期儿童，前驱非特异性感染数天后出现惊厥发作，迅速进展为惊厥持续状态，急性期病死率高，幸存者常遗留认知障碍，该病缺乏特异性生物学标志物，给临床诊断和治疗带来巨大挑战。

发病机制

FIRES的病因及发病机制不明。目前多认为是感染激活机体免疫系统后，某些获得性或遗传因素导致机体抗炎机制失活，促使全身或脑源性细胞因子释放，降低惊厥阈值，从而出现难治性癫痫持续状态（refractorystatusepilepticus，RSE），神经元兴奋性异常增高以及大脑网络致痫模型重塑最终导致慢性癫痫的发生。

临床表现

FIRES好发于学龄儿童，高峰年龄4～9岁，男童略多，无季节相关性报道，无遗传倾向。

前驱以非特异性上呼吸道感染或胃肠道炎症为主要表现，可伴头痛、肌痛、皮疹等，96%的患者以发热为首发症状，热程1～14d，平均4d。半数以上患者首次惊厥发生时已无发热表现。

该病为典型的双相病程，惊厥出现24h内病情迅速恶化，表现为RSE或频繁惊厥发作(每天多达数十次甚至数百次）。急性期多为部分性发作，其中约1/3的患者为简单或复杂部分发作伴全面泛化。少数患者表现为面部或颊周肌阵挛，常有头眼偏向一侧、咀嚼样动作、流涎、单侧肢体抽动，发作间期患者常昏睡或昏迷，需使用麻醉药物和机械通气治疗。

急性期持续数周或数月直接进入慢性期，惊厥发作逐渐减少，但出现药物难治性癫痫，患者意识逐渐恢复，但包括情景记忆等认知功能、语言和额叶功能严重受损。

辅助检查

脑脊液（CSF）常规显示有核细胞数正常或轻度升高，生化显示蛋白正常或轻度升高，糖、乳酸正常。

病原学检查、免疫相关抗体、血氨、同型半胱氨酸、血尿代谢筛查、癫痫基因检测多阴性。

标准脑电图（EEG）及连续脑电监测对于评估患者的镇静水平、识别非惊厥持续状态、指导治疗至关重要，但无特异性。可见到弥漫性漫波或起源于额、颞区的痫样放电。有既往研究报道FIRES脑电图存在3个共同特征：极度δ刷（EDB）、局灶性低中幅快活动逐渐演化为节律性棘波、棘慢波及转移性发作。

FIRES患者头颅磁共振成像（MRI）不具特异性。急性期近2/3的患者MRI正常，约1/4可见颞叶异常信号（包括中颞叶和海马），少数有皮质水肿、基底核、岛叶及周边、丘脑及脑干异常信号，增强后少数可见软脑膜强化。极少数表现为小脑水肿、出血及多灶性皮质下梗死。慢性期可见脑萎缩和中颞叶硬化。

诊断评估

根据NORSE机构列出的诊断评估条件（ｈｔｔｐ／／ｗｗｗ．ｎｏｒｓｅｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ／）及推荐的检查项目列于表1和表2。（来源于文献1）

表1.?新发难治性癫痫持续状态的针对性诊断评估项目

（来源于文献1）

表2?新发难治性癫痫持续状态的排外性诊断评估项目

（来源于文献1）

治疗

目前缺乏指南推荐治疗方案，对NORSE的治疗经验基于一些病例回顾，主要包括RSE的控制和免疫抑制治疗（图1）。

图1.新发难治性癫痫持续状态/发热感染相关性癫痫综合征诊断治疗流程（来源于文献1）

控制RSE

在急性期，RSE多需要麻醉剂治疗。且对于NORSE患者，延长爆发抑制昏迷时间（burst-suppressioncoma，BSC）是必要的，一旦开始麻醉剂减量，癫痫往往会复发。麻醉药物剂量常根据临床终点（症状终止）和（或）脑电图终点（完全抑制/爆发抑制/痫性放电消失）进行调整，通常需要在脑电图监测下进行剂量滴定。儿童RSE期治疗首选咪达唑仑或丙泊酚麻醉治疗，可联合左乙拉西坦、托吡酯等二、三线抗癫痫药物。

2.免疫治疗

目前的观点认为，当考虑患者为NORSE时，即使没有发现抗体，早期启动免疫治疗也是合理的。一线免疫治疗包括：糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换。有研究显示IL-6通路阻滞剂托珠单抗、重组人类IL-1受体抑制剂阿那白滞素在难治性NORSE中也发挥了明显的疗效。

3.其他治疗

对于免疫治疗及麻醉剂