机体机能状态与合理用药修改.ppt

药动学相关蛋白的遗传多态性

①药物转运蛋白

虽然药物在体内通过细胞膜的主要转运方式是被动扩散，但药物转运蛋白在药物口服后经肠道吸收、体内药物排泄入胆汁和尿内、药物向大脑及睾丸、胎盘、肿瘤组织等作用部位的分布过程中发挥重要作用。第30页,共52页，星期六，2024年，5月

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种主要的药物转运蛋白，它和多药耐药相关蛋白(MDPI)都是能量依赖性外排泵，使底物从细胞内泵出。P-gp的表达是影响许多药物吸收的重要因素，也与一些抗癌药的耐药有关。在人类，编码P—糖蛋白的多药耐药基因(MDRl)具有多态性。第31页,共52页，星期六，2024年，5月目前研究较多的第26外显子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突变可引起地高辛、奈非那韦（Nelfinavir，抗HIV药）血药浓度明显改变，其野生型纯合子(3435CC)个体的血浆AUC比突变型纯合子(3435TT)低20％，说明具有突变等位基因3435T的个体的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美国人中的发生率为73%～84％，在欧裔和亚裔人中为34%～59％，表现了显著的种族差异，因此在不同种族中应用作为P-糖蛋白的底物的药物时，需注意种族因素的影响。第32页,共52页，星期六，2024年，5月

②药物代谢酶

大多数药物代谢酶均产生有临床意义的遗传多态性，包括参与Ⅰ相代谢的CYP450超家族(CYPlAl／2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A4／5／7)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、酯酶、环氧化物酶、多巴胺β羟化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。参与Ⅱ相代谢的N—乙酰基转移酶(NATl／2)、谷胱甘肽转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等。第33页,共52页，星期六，2024年，5月异喹胍羟化代谢多态性

（CYP2D6遗传多态性）

异喹胍是CYP2D6活性的经典探针药，据此用以分型

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异喹胍氧化代谢酶CYP2D6是CYP450中的一种常见药物氧化代谢酶，它催化80多种药物的氧化代谢，其中很多是临床常用的β受体阻断药、抗心律失常药、抗糖尿病药、抗精神病药和抗抑郁药。现已发现，CYP2D6基因至少有48个核苷酸变异，这些变异导致CYP2D6酶活性增强或酶活性缺失。表现在表型上，前者产生“超快代谢型（UM）、“快代谢型”（EM），后者产生“慢代谢型”（PM）。在不同种族中PM的发生率显著不同，白人中的PM发生率在5％～10％，而其他种族多在1％～2％。第36页,共52页，星期六，2024年，5月临床意义

如果应用常规剂量，EM将无效，PM则会毒性反应增强。

疾病易感性：

肺癌（EM＞PM），华人EM高达99%，为肺癌发病高危人群。

红斑狼疮、帕金森病（PM＞EM）第37页,共52页，星期六，2024年，5月S-美芬妥英羟化代谢多态性

（CYP2C19遗传多态性）

S-美芬妥英是CYP2C19活性的经典探针药，在人群中其羟化代谢呈二态分布：EM和PM迄今已发现CYP2C19至少存在14种突变基因，其中CYP2C19﹡2和﹡3最为常见，编码几乎100%的亚裔和85%白人人群中的PM。PM发生率白人3%～5%，东方人13%～23%。第38页,共52页，星期六，2024年，5月

临床意义

药物代谢酶对药物代谢的影响与基因型有关。如经CYP2C19代谢的地西、奥美拉唑的代谢清除率，野生型纯合子高于其杂合子，更高于突变型纯合子，因此，奥美拉唑（加用阿莫西林）在突变型纯合子病人中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高，野生型纯合子最低。第39页,共52页，星期六，2024年，5月N-乙酰基转移酶（NAT）遗传多态性

NAT活性在人群中呈三态分布：EM、IM、PM，这些表型的发生率有明显种族差异，EM发生率白人30%～50%，亚洲人70%～90%。

乙酰化表型分型方法

①异烟肼试验异烟肼是最早作为NAT表型分型的探针药。具体方法是：口服异烟肼200mg，4小时后采血样，HPLC检测异烟肼与乙酰化异烟肼的血浓度，以乙酰化异烟肼与异烟肼的比值（AcINH/INH）为分型指标，比值＜1.0者为PM

②磺胺二甲嘧啶(SM2)试验口服SM2500mg,收集服药后6小时的血样或尿样,检测SM2和AcSM2,以其比值分型

③咖啡因试验口服咖啡因100mg,收集5小时后的尿样,检测AFMU和1X,以其比值分型

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