原料药GMP检查培训.ppt

验证管理*清洁验证清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。验证管理*清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。验证管理*检查员应重点检查验证总计划，HVAC系统的验证，水系统的验证，设备的确认，非专用设备的清洗验证，工艺验证和变更控制等，对于无菌原料药，还应检查无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的验证等。文件管理*企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质量标准。1中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应的质量标准。2文件管理*如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。文件管理*原料药的生产工艺规程应包括：所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用）；标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；正常生产的批量范围；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，还应包括数量合理变动的范围；文件管理*使用的生产地点及主要设备；生产操作的详细说明，包括：操作顺序；所用工艺参数的范围；取样方法说明、中间控制及其合格标准；完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；按生产阶段或时间计算的预期收率范围及计算方法；必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；可保证中间体或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。文件管理*每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。在决定批次放行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的一部分予以审核。文件管理*检查员应重点检查生产工艺规程及其执行情况。生产管理*原料药应按注册批准的工艺生产。工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序。原料药生产厂家如购买中间体或将中间体委托其它厂家生产，应提供中间体生产工艺与注册批准的工艺相一致的证据。原料药生产厂家至少应从粗品的合成开始，不得采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）“起始原料”*STEP1STEP2STEP3STEP4是一种用于生产某原料药的原料,中间体,或一种原料药,其用于生产原料药的基本结构在产品中得以保留的物料。原料药的起始原料的化学性质和结构一般是确定的。原料药的起始原料可以是购买品，通过合同或商业协议由一家或多家供应商提供，也可以是原料药生产商自己生产。生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。对合成工艺而言，该起始点通常认为是“起始原料”。生产管理*生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。生产管理*物料的准备发放：根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。实际生产时可按天或按一定的生产周期领发。生产管理*开工准备：生产前操作人员生产前应确认：生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。生产管理*生产操作：01严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。02关键的称重、量取或分装操作应