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利妥昔单抗抵抗性膜性肾病的诊治进展

【摘要】近年来，利妥昔单抗逐渐应用于特发性膜性肾病(idiopathicmemb

ranousnephropathy,IMN)的治疗。相较于传统的治疗方案，利妥昔单抗治疗

IMN的安全性和有效性已得到证实，可使60%~80%的患者获得缓解。其余20%〜

40%的患者可能存在利妥昔单抗抵抗性，其可能的机制包括：利妥昔单抗生物利

用度降低；利妥昔单抗被靶向B细内化；抗利妥昔单抗抗体的产生；慢性、不

可逆性的肾小球损伤；无法有效清除次级淋巴器官中的自身反应性B细克隆。

存在利妥昔单抗抵抗性的IMN患者的治疗仍然存在争议和挑战。IMN作为一种自

身抗体驱动的疾病，使得B细靶向药、浆细靶向药、补体抑制剂等使用合理

化，也真正实现了对IMN患者的个体化管理。本文主要综述了利妥昔单抗抵抗性

膜性肾病的机制及药物治疗进展，旨在为IMN的临床诊疗提供帮助。

【关键词】肾小球肾炎，膜性；利妥昔单抗；B淋巴细刺激因子；抗原,

CD20；蛋白酶体抑制剂；补体灭活剂

特发性膜性肾病(idiopathicmembranousnephropathy,IMN)是一种自

身免疫相关性疾病，其病理特征在光镜和电镜下表现为肾小球基底膜上皮下免疫

复合物沉积和基底膜增厚。该病的核心机制在于机体产生了针对足细抗原的自

身抗体，进而激活补体系统，导致肾小球基底膜损伤。30%〜40%的IMN患者能自

发缓解，而约1/3的患者将进展至终末期肾病(end・stagerenaldisease,E

RD)[1-2]o抗磷脂酶A2受体(phospholipaseA2receptor,PLA2R)抗体、

1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype1domain■containing7A,

THD7A)抗体等自身抗体的发现加深了我们对IMN发病机制的了解，也进一步揭

示了B细在IMN中的致病作用［3］。利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种

针对B细表达抗原CD20的特异性人■鼠嵌合单克隆抗体，其作用机制主要是

通过抗体依赖性细毒性(antibody■dependentcell-mediatedcytotoxi

city,ADCC)、抗体依赖性吞噬作用(antibody.dependentcell.media

tedphagocytosis,ADCP)和补体依赖的细毒性(complementdependentc

ytotoxicity,CDC)等途径,靶向耗竭CD20+B细［4］,从而实现对B细介

导的免疫反应的抑制。2002年，Remuzzi等［5］通过开展RTX治疗IMN的临床

研究，证实了RTX的有效性，该研究为RTX治疗IMN奠定了基础。其后，多项临

床研究也证实了RTX的有效性和安全性［6-11］o对于伴有严重慢性肾脏病(c

hronickidneydisease,CKD),特别是CKD4、5期的膜性肾病(membranous

nephropathy,MN)患者，RTX可使50%〜69%的患者达到临床缓解或部分缓解［1

2-13］o目前，RTX已成为治疗IMN的一线药物。然而，20%〜40%的患者对RTX

的第一个疗程没有反应［6-8］,5%〜28%的患者在缓解期后复发［7-10］。对于

这些患者，需要了解治疗失败的原因，制定更个性化的治疗方案，以提高临床缓

解率并降低复发风险。本文概述了RTX抵抗性IMN诊治的最新进展，以期为IMN

患者提供最佳和个性化的治疗。

一、RTX抵抗性IMN的定义

RTX抵抗性IMN可定义为在RTX疗程后没有临床缓解和/或免疫缓解(即抗

体滴度低于ELIA检测阈值或间接免疫荧光检测为阴性)。了解治疗失败背后的

机制有助于制订RTX抵抗性IMN的其他治疗策略。

二、RTX抵抗性IMN发生的可能机制

R1T.X生物利用度降低：由于RTX会与白蛋白结合且其会随患者的尿液而丢

失，使得RTX在MN患者治疗中，半衰期较短、暴露量较低，与其他非肾病性自

身免疫性疾病相比，在IMN治疗中RTX的生物利用度相对较低［14-15］。研究

表明，有56%的IMN患者，在RTX输注（lOOOmg/次