中枢神经系统药物.ppt

氯氮?的结构简化N-氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品010203巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用01当5位的两个氢被取代后才呈现活性02巴比妥药物的构效关系5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度构效关系解离常数脂水分配系数体内的代谢过程在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量（血脑屏障）影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢中枢神经的血脑屏障(BBB)巴比妥类的pKa与解离率pKa未解离%1巴比妥酸4.120.05 2苯巴比妥酸3.750.023苯巴比妥 7.40504丙烯巴比妥7.766.615异戊巴比妥7.975.976戊巴比妥 8.079.927己琐巴比妥8.490.91 8巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜P=C0/Cw脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后非水相常用正辛醇脂水分配系数越大，吸收百分率越高5位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好01使脂水分配系数保持一定比值01综合起来使药物具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，脂溶性太强，具有惊厥作用01起效快的结构特点3241在酰亚胺氮引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性则产生惊厥作用。如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥钠，起效快电子等排体OS元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。01生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体02它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。03电子等排变换的意义010204药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之对药代动力学性质起到重要的调节作用使药效强度发生变化降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2,-CH3,-Cl间相互取代的结果，它们的药效有所差异。氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。电子等排原理在药物研发中的应用将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥钠，起效快电子等排体OS代谢与药物持续作用时间的关系代谢迅速易代谢?药物作用时间短作用时间短不易代谢?药物作用时间长不易被氧化而重吸收作用时间长结构非特异性药物结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药和巴比妥类的镇静催眠药。结构特异性药物：其生物活性除与药物分子的理化性质相关之外，主要受药物分子的化学结构与受体相互作用关系的影响，化学结构稍加改变，就会直接影响药效学性质。大多数药物属于此类。镇静催眠药的分类按化学结构巴比妥类