气道重构临床意义和干预措施 (2).ppt

选择性CyLTR拮抗剂对气道重构的影响OVA致敏的BALB/c小鼠以特异性白三烯受体D4拮抗剂MK-679、强的松或安慰剂处理15~27天。研究发现OVA致敏引起明显的炎性细胞浸润、杯状细胞化生、粘液腺高分泌。MK-679抑制炎症反应的活性不如强的松，但对上皮下纤维化和气道成肌纤维细胞反应的抑制比强的松更明显。BALF中的MMP-2、-9浓度随气道重构的程度成比例增高，在治疗后相应降低。Chia-HsiuHsuetal.EffectofSelectiveCysteinylLeukotrieneReceptorAntagonistsonAirwayInflammationandMatrixMetalloproteinaseExpressioninaMouseAsthmaModel.PediatricsandNeonatology(2012)53,235-244第33页,共51页，星期六，2024年，5月气道平滑肌层增厚（粗箭头）胶原沉积(细箭头)、杯状细胞（粗箭头）A：对照组；B：OVA组；C：强的松组；D：MK组第34页,共51页，星期六，2024年，5月选择性CysLT受体拮抗剂和糖皮质激素对气道周围胶原沉积的影响BALFMMP-9和MMP-2水平第35页,共51页，星期六，2024年，5月抗胆碱能制剂对气道重构的影响在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性。在慢性哮喘模型，噻托溴铵显著减少平滑肌增厚和气道周围胶原沉积，抑制炎性细胞浸润和Th2细胞因子产生。噻托溴铵可抑制M3受体表达，上调M2受体表达。JiYoungKang,etal.Effectoftiotropiumbromideonairwayremodelinginachronicasthmamodel.AnnAllergyAsthmaImmunol109(2012)29–35第36页,共51页，星期六，2024年，5月噻托溴铵对BALF细胞总数和分类细胞计数的影响第37页,共51页，星期六，2024年，5月慢性哮喘模型噻托溴铵对气道平滑肌面积的影响第38页,共51页，星期六，2024年，5月参与气道重构的介质可能包括TGF-β、VEGF、ADAM-33、MMP-9和Th2细胞因子（IL-5,IL-13,IL-4,和IL-9)。近期发现的其他介质包括LIGHT(TNFSF14)、TNF-α以及bFGF。这些炎性细胞和介质有可能成为生物治疗的靶点AdrianShifren,etal.MechanismsofRemodelinginAsthmaticAirways.JAllergy(Cairo).2012;2012:316049.生物制剂对哮喘气道重构的作用第39页,共51页，星期六，2024年，5月生物制剂对哮喘气道重构的作用第40页,共51页，星期六，2024年，5月生物制剂对哮喘气道重构的作用抗IgE抗体（omalizumab,Xolair）：近期一项小鼠慢性哮喘模型动物实验显示抗IgE治疗可抑制气道炎症，同时改善部分重构指标如肺组织胶原、羟脯氨酸和平滑肌肌动蛋白含量，但不能降低IL-10、TGF-β及激活素A（activinA）表达。动物和临床试验提示抗IgE治疗可能是干预气道重构的较好的方法，但目前其适应症仅限于高IgE的重度过敏性哮喘患者。抗IL-5抗体（mepolizumab,reslizumab,enralizumab）：动物实验提示阻断IL-5有可能通过抑制嗜酸粒细胞分泌TGF-β而干预气道重构。.第41页,共51页，星期六，2024年，5月生物制剂对哮喘气道重构的作用抗TNF-α（etanercept,infliximab,andgolimumab）：虽然早期临床试验显示阻断TNF-α可减轻气道重构，但总体上这类制剂在哮喘中的疗效不满意，尚需进一步研究。抗IL-4抗体（pascolizumab和Nuvance，后者为IL-4受体拮抗剂）：临床试验多为阴性结果，提示单独阻断IL-4不足以清除哮喘气道炎症和重构。IL-4和IL-13靶向药物（抗IL4R-α抗体AMG-317，重组人IL-4arecombinanthumanIL-4变异体pitrakinra):同时针对IL-4和IL-13的靶向治疗其效果可能由于单独使用抗IL-4治疗。抗CD25抗体（daclizumab）：一项12周临床试验用daclizumab治疗115个中重度哮喘患者，发