药物化学第二章药物设计的基本原理和方法.ppt

**药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。****血管紧张素酶转化酶抑制剂，活性增加4000倍**胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。**如对镇痛药吗啡（Morphine）进行优化时，将其五个环系逐步割裂，分别得到了一系列四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。这种结构逐步简化的过程称为分子脱衣舞**抗菌活性是原药4-8倍****第一类是经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH2-等。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。**西米替定第一个H2受体拮抗剂，抑制胃酸，治疗胃溃疡**是以已知药物为先导化合物,经结构修饰、结构改造而得到的新化学实体,**尿嘧啶是RNA特有的碱基，是组成RNA四种构成的碱基之一C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成****氰基胍、硝基脒、磺酰胺**极性效果相似的基团为等排体**镇痛活性是哌替啶的5倍，普拉洛尔抗心律失调，毒性很大，红斑狼疮。严重可致死，阿替洛尔毒性很小**首过效应，指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应09年的一部《潜伏》，让国产谍战剧风靡一时，直到今天还没有消散。这些潜伏的无名英雄为今天的新中国做出了卓越了贡献。实际上这样的谍战剧，对于药物对于人体，时刻都在发生。说到这里，你大概知道我今天要说的话题。对，就是“前药”，也叫“潜药”。

?????那么什么是前药呢？如果你看过我写的第一章，大概还记得药物的体内旅程，药物分子要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！

**前药设计目的及作用：提高药物的选择性5-氨基水杨酸溃疡性结肠炎的常用药，口服后在胃和小肠完全吸收，到达结肠的药量极少。做成前药后在胃和小肠不吸收，到达结肠后水解为5-氨基水杨酸。第62页，共76页，星期日，2025年，2月5日前药设计目的及作用：增加药物的稳定性前列腺素E2中C-11位羟基不稳定，易消除成前列腺素A2，做成前药，稳定性增加。11第63页，共76页，星期日，2025年，2月5日前药设计目的及作用：延长药物作用时间作用一天药效持续2-4周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。第64页，共76页，星期日，2025年，2月5日雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。–可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；–作用时间可持续数周。雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇延长药物作用时间：雌二醇成酯第65页，共76页，星期日，2025年，2月5日改善药物的吸收，提高生物利用度生物利用度20-30%生物利用度95%第66页，共76页，星期日，2025年，2月5日前药设计目的及作用：改善药物的溶解性抗疱疹病毒药水溶性差水溶性增大18倍用作滴眼液、注射剂第67页，共76页，星期日，2025年，2月5日前药设计目的及作用：降低药物的毒副作用伯胺类药物毒性较大第68页，共76页，星期日，2025年，2月5日降低药物的毒副作用：消除药物不良气味(苦味)羟基酯化奎宁（quinine）抗疟药物，具有强烈的苦味优奎宁（equinine）水溶性小，在唾液中几乎不能溶解，