细胞生物学细胞周期与调控.ppt

p27表达水平受多种因素调控，如有丝分裂原、抗增殖信号因子、细胞因子、癌基因子及接触抑制等。TGF-β和接触抑制能共同调控转录p27和p15，其负调节信息的共同通路是抑制CDK和G1—cyclin功能，发挥CKI抑制作用。TGF-β对p27表达的影响是双相的，在大多数细胞中，TGF-β可诱导p27的表达，但是在正常垂体前部和垂体瘤细胞中，TGF-β可下调p27mRNA及蛋白的表达。PDGF、EGF等也可下调p27的表达。p27对细胞周期的调控主要依赖于其蛋白表达水平，而非基因突变。p27的表达下降或缺失会引起基因组不稳定，甚至导致肿瘤发生。第30页，共61页，星期日，2025年，2月5日4、p21p21基因位于染色体6p21．2，第17-71氨基酸含有cyclin结合抑制区。p21可能阻碍细胞进入S期；能抑制SAPK(stress-activatedproteinkinase)，参与细胞应激状态时的信号转导级联系统的调节。第31页，共61页，星期日，2025年，2月5日第32页，共61页，星期日，2025年，2月5日p27丝裂原刺激G0G1SG2MG1SG2MG0DEAB细胞受丝裂原刺激后合成cyclin的时序和相对浓度第33页，共61页，星期日，2025年，2月5日CyclinB的降解途径第34页，共61页，星期日，2025年，2月5日名称与之结合的细胞周期素CDK1CDK2CDK3CDK4CDK5CDK6CDK7CDK8cyclinBcyclinA,D,E未知cyclinDcyclinDcyclinDcyclinDcyclinD细胞周期素及与之对应的CDKs第35页，共61页，星期日，2025年，2月5日?细胞周期的调控可分为外源和内源性调控,外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺激引起；内源性调控主要是通过Cyclin—CDK—CDI的网络调控来实现。调控中各元素间的相互作用第36页，共61页，星期日，2025年，2月5日图1.cyclin、CDK及CDKI相互关系第37页，共61页，星期日，2025年，2月5日各种细胞周期蛋白随特定细胞时相而出现。G1早期，cyclinD表达并与CDK2或CDK4结合，成为始动细胞周期的启动子；G1晚期、进入S早期后cyclinE表达，并与CDK2结合，推动细胞进入S期；进入S期后，cyclinA表达，cyclinD、cyclinE降解；S晚期、G2早期，cyclIinA、cyclinB表达，并与cdc2(CDK1)结合，促进细胞进入M期。第38页，共61页，星期日，2025年，2月5日cyclinA和CDK2相结合可以调节S期进入G2期；cyclinBl—2可与CDKl结合并在G2／M转化期间活性达到最高峰；与cyclinC匹配的CDK及其酶解底物尚不清楚；cyclinH与cyclinC有较高的同源序列，可以和CDK7装配成全酶对细胞周期各阶段行使调节作用。第39页，共61页，星期日，2025年，2月5日细胞转录因子（E2F）在许多DNA合成基因和细胞生长调控基因的启动子中均含有E2F的位点，E2F可以直接活化这些基因，启动DNA合成使细胞进入S期。在E2F基因活化转录功能区内有一段18个氨基酸的序列可与Rb结合，Rb通过与E2F功能区的结合遮盖其功能区，抑制其活性转录功能，抑制DNA合成。E1A的介入，释放出更多的游离E2F，影响着一些与转化表型有关的特定基因表达。第40页，共61页，星期日，2025年，2月5日Rb基因Rb基因位于人类染色体13q14，其转录产物Rb蛋白是主要的转录信号连接物，在细胞周期中起制动器功能。它能与转录因子E2F结合并阻止相应基因转录表达，从而抑制细胞生长。cyclinD是Rb调节细胞周期的基础。cyclinD1-CDK4复合物可看做G1期Rb蛋白激酶，它能结合Rb的N末端，磷酸化Rb蛋白，使转录因子释放，导致G1／S转化。第41页，共61页，星期日，2025年，2月5日第42页，共61页，星期日，2025年，2月5日cyclinD1与Rb的功能是相互依赖的低磷酸化的Rb还可刺激cyclin