新药的非临床安全性评价.ppt

Thisslidehighlightsthedifferencesbetweenbiopharmaceuticalsandsmallmoleculepharmaceuticals.Forinstance,themajorityofbiopharmaceuticaltoxicityisduetospecies-specificexaggeratedpharmacology.Incontrast,smallmoleculesandtheirmetabolitescancausenonpharmacologicaltoxicityandthepharmacologyofsmallmoleculesisfrequentlynotspeciesspecific.Inaddition,biopharmaceuticalsareverylargewithcomplexsecondaryandtertiarystructurecomparedtosmallmolecules.BecausetheFDAplanstoconsolidatemostdivisionsoftheCenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)intotheCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),itiscurrentlyunknownwhethertheFDA’sexpectationsforbiologicswillchange.Thefollowingpresentationoutlinesthespecificsfordevelopmentofbiopharmaceuticalsasoftoday’sexpectations.**新药的非临床安全性评价**新药的安全性及有效性药理学研究主要药效学一般药理学药代动力学毒理学研究**毒理学研究急性毒性长期毒性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂**评价目的确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案**一般原则具体问题具体分析——品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：“严进”、“宽进”**何谓具体问题具体分析？研究内容（重点）研究阶段性试验设计结果评价CASE（要素）CASE（评价）产品的设计思路分子结构作用机制、活性特点安全性担忧相关动物免疫原性临床适应症、用药人群临床用药周期已有相关安全性信息技术、经济可行性等等**药理学研究**主要药效学研究体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物空白对照及已知阳性药物对照作用机制研究**一般药理学（GeneralPharmacology）研究对主要药效学（PrimaryPharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）安全药理学（SafetyPharmacology）中枢神经系统心血管系统呼吸系统**添加标题一般药理研究的特殊情况添加标题追加的补充的可免做的**药代动力学研究药物在体内的处置，ADME的过程及特点吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）**血药浓度－时间曲线药代动力学参数的估算（见后）药物的吸收药物的分布药物的排泄尿粪排泄胆汁排泄物料平衡（MassBalance）药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响具体研究项目#2022**血药浓度－时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常数（Ka）消除速率常数（Ke）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）表观分布容积（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）主要药代动力学参数**动物剂量多次给药药代动力学研究组织分布研究生物样本的药物测定方法