胰岛素样生长因子的相关研究.ppt

关于胰岛素样生长因子的相关研究第1页，共34页，星期日，2025年，2月5日GH血清能刺激S渗入体外培养的软骨中GH没有作用培养液GH本身不能直接刺激软骨生长，而是通过一种“硫酸化因子”起作用的无垂体一.IGF-Ⅰ的发现1957年Salmon和Daughaday第2页，共34页，星期日，2025年，2月5日一.IGF-Ⅰ的发现1963年Froesh等发现血清中对肌肉和脂肪细胞的胰岛素样作用只有小部分被胰岛素的抗血清抑制，剩下不被抑制的胰岛素样活性可溶于酸化的乙醇中，并命名为NSILAS即不被抑制的胰岛素样活性(nonsuppressibleinsulin-likeactivity)。1972年Pieron和Temin从牛血清中纯化出一种能刺激细胞分裂的因子，命名为“增殖刺激活性”。第3页，共34页，星期日，2025年，2月5日一.IGF-Ⅰ的发现在上述三个实验完成后，人们发现了上面三种物质所具有的不可抑制的胰岛素样活性及生长刺激作用。随着分子生物学技术的发展，1978年人们纯化了两种形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)并发现其结构与胰岛素原相似，分别命名为胰岛素样生长因子Ⅰ、Ⅱ(IGFⅠ、Ⅱ)以强调它们与胰岛素结构的同源性。同时证实了“硫酸化因子”和“增殖刺激活性”与IGF为同一蛋白多肽家族IGFs的成员。第4页，共34页，星期日，2025年，2月5日二.IGF-Ⅰ的结构IGFs家族IGFBPGH-IGF轴IGF-Ⅰ第5页，共34页，星期日，2025年，2月5日二.IGF-Ⅰ的结构IGFs家族：IGFs家族由两种低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、两类特异性受体及六种结合蛋白组成。许多组织可以合成、分泌IGFs，但循环中的IGFs则主要是由肝脏分泌的。IGFs的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面的受体结合而实现的。已发现结构完全不同的两种IGF受体：IGF-Ⅰ受体和IGF-Ⅱ受体(即甘露糖-6磷酸受体)分别又称Ⅰ型受体，Ⅱ型受体。第6页，共34页，星期日，2025年，2月5日IGFBP：IGFs与其它的生长因子不同，在细胞外液、细胞培养液中都与特异性的结合蛋白(BindingProteins,BPs)结合，以无活性的复合物形式存在。到目前为止，已发现6种IGFBP1，2，3，4，5，6，其特征性的结构构成了一个相关性分泌蛋白家族，均为低分子肽类，50%结构相似。它们与两种IGF都具高亲和力，而不与胰岛素结合。正常情况下，IGF与其结合蛋白的亲和力大于或近似等于与其受体的结合，加之高亲和力受体低表达，使少量游离IGF与大量IGF/IGFBP复合物处于平衡状态。二.IGF-Ⅰ的结构第7页，共34页，星期日，2025年，2月5日GH-IGF轴：IGFs的合成与分泌受血液中生长激素水平的控制，循环中IGFs对GH的分泌具有负反馈调节作用，从而形成了一个生长激素—胰岛素样生长因子轴（GH-IGFaxis），对机体组织的分化、增殖及物质代谢具有重要的调节作用。二.IGF-Ⅰ的结构第8页，共34页，星期日，2025年，2月5日二.IGF-Ⅰ的结构胰岛素在循环中的浓度在pmol水平；IGF-Ⅰ在循环中的浓度在nmol水平（人约为25nmol/L）。IGF-Ⅱ在人血清中的浓度更高（约100nmol/L）。血中IGFs只1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）结合，这种蛋白调节IGFs作用的发挥。某些IGFBP和胰岛素样生长因子的亲和力要比IGF受体更强，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGFs的亲和力，增加游离IGFs浓度，这样IGFs和IGF受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。第9页，共34页，星期日，2025年，2月5日IGF-Ⅰ：IGF-Ⅰ是70个氨基酸的单链多肽，分子质量7649D，广泛分布于卵巢、输卵管、子宫内膜和胎盘等组织中。血液中的IGF-Ⅰ主要由肝细胞合成和分泌，是一种重要的生长刺激因子。IGF-Ⅰ通过其类胰岛素样作用，促进组织摄取葡萄糖，通过增加细胞对氨基酸和糖原的吸收，刺激糖异生和糖酵解进而促进蛋白质和脂肪合成，其生物学活性主要受IGF-ⅠR及IGFBPs的调节，在体内IGF-Ⅰ通过内分泌、旁分泌和自分泌方式发挥生物学作用：调节物质代谢；促进生长、免疫调节及参与神经元保护和突触重建等。二.IGF-Ⅰ的结构第10页，共34页，星