毒物动力学课件.ppt

親核物的形成（formationofnucleophiles）是毒物活化作用較少見的一種機制。硒化氫是由亞硒酸鹽與穀胱甘肽或其他巰基反應形成的一種強親核物一、氧化還原活性還原劑的形成formationofredox-activereactants硝酸鹽腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯穀胱甘肽、亞硝酸鹽、高鐵血紅蛋白最活潑的代謝物是缺電子的分子或分子片段，如親電子物或中性物，或陽性物ê多數親核物需轉化成親電子物後才能反應帶一個多餘電子的自由基HOOH的斷裂，形成中性-OH而產生毒性作用*（二）解毒作用解毒（detoxication）：是指通過生物轉化而將終毒物排除，或者阻止毒性產物形成的過程在某些情況下，解毒可能與中毒競爭同一化學物根據毒物化學性質，解毒途徑可分為：1、無功能基團毒物的解毒（detoxicationoftoxicantswithnofunctiongroups）含功能基團產物+內源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸2、親核物的解毒（detoxicationofnucleophiles）：一般通過在親核功能基團上的結合反應來解毒如羥化的化合物通過硫酸化作用、葡萄糖醛酸化作用。*3、親電物的解毒（detoxicationofelectrophiles）一般親電性毒物的解毒是通過與巰基親核物穀胱苷肽共軛結合而解毒，此類反應可自發產生或由穀胱甘肽-硫轉移酶協同進行，金屬離子如Ag2+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg離子很容易與穀胱甘肽反應而解毒。4、自由基解毒（detoxicationoffreeradicals）沒有任何一種酶能排除HO唯一有效的抗HO的方法是防止其產生，可通過兩個反應即將O2-先轉化成HOOH，再將HOOH轉化成水。5、蛋白質毒素解毒（detoxicationofproteintoxins）：細胞外和細胞內的蛋白酶參與有毒多肽的失活。*6.解毒過程失效（whendetoxicationfails）⑴解毒能力耗竭⑵解毒酶失活⑶某些結合反應可被逆轉⑷時解毒過程產生潛在的有害副產物*第二節靶分子的反應靶分子的屬性（attributesoftargetmolecules）靶分子的屬性實際上所有的內源化合物都是毒物潛在的靶標最為流行的毒理學上相關的靶標是大分子，如核酸（特別是DNA）和蛋白質。在小分子中，膜脂質最為常見，輔因數如輔酶A和吡哆醛也被涉及。*一、反應的類型終毒物可能以非共價或共價的形式與靶分子結合，也可能通過去氫反應、電子轉移或酶促反應而改變靶分子。1.非共價結合非共價結合（nonconvalentbinding）可能是通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。例如：番木鱉堿（strychnine）結合於脊髓運動神經元上甘氨酸受體；TCDD結合於芳烴受體，哈蚌酶素結合鈉通道，佛波脂結合於蛋白激酶C以及殺鼠靈（warfarin）結合於維生素K2，3-環氧化物還原酶。*2.共價結合共價結合（convalentbinding）實際上是不可逆的，由於這種集合持久地改變內源分子，因此具有重要的毒理學意義。共價加合物的形成常見於親電物。**毒物動力學涉及建立數學模型並用速率論的理論來揭示化學毒物數量在生物轉運和轉化過程中的動態變化規律。時-量關係是毒物動力學研究的核心問題。毒物動力學的研究目的：1.求出動力學參數，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下的毒物的吸收、分佈和消除特徵，為完善毒理學試驗設計提供依據。2.根據毒物時-量變化規律與毒理學效應的性質與強度之間的關係，明確靶器官，解釋毒作用機制，用於人的危險度評價。*一、經典毒物動力學假定化學毒物的血液或血漿濃度與其組織中的濃度保持動態平衡，血漿中濃度的變化反應組織中濃度的變化。對時間-體存量關係的研究就轉變為對時間-血漿濃度關係的研究，使用相對簡單的動力學模型就可以描述機體內毒物的變化情況。（一）基本概念1.速率類型typeofrate按化學物在體內轉運或轉化的速率不同可分為：