河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性.pptVIP

第十二章

药物制剂的稳定性;第一节概述;二、研究药物制剂稳定性的任务;第三节

制剂中药物的化学降解途径;一、水解;;盐酸普鲁卡因

碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，即失去药效。

在偏酸性条件下较稳定。在pH3．4—3．6时最稳定。pH4．3—4．35的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测定含量(在自然条件下贮存＞只下降2．2％。按照加速试验法，在20°，pH4．5，七年含量下降为2．9％。当pH过高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化，变为黄色。;酯类药物的水解

;酯类药物的水解

;

酰胺类药物水解以后生成酸与胺。

稳定性较酯类为好

;

;青霉素类:存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。

头孢菌素类:含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。;在碱性溶液中容易水解。

有些酰胺类药物，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解〔利多卡因〕。;

阿糖胞苷

在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。

在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。

另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要是水解作用。;药物变质最常见的反响。

失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。

许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。

药物氧化后，效价损失，且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。;这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。;2.烯醇类;芳胺类如磺胺嘧啶钠。

吡唑酮类如氨基比林、安乃近。

噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。

易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。;1.异构化

通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。

光学异构(opticalisomerization)

几何异构(geometricisomerization);分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。

外消旋化作用

左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。

左旋莨菪碱也可能外消旋化。

外消旋化反响经动力学研究系一级反响。;差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。

含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。

四环素：酸性差向异构化

毛果芸香碱：碱性差向异构化;有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差异。

维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。

除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。;聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。

青霉素形成高聚物〔如青霉噻唑〕诱发过敏反响。

;对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。

;第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法;专属酸碱催化〔或特殊酸碱催化〕：H+或OH-

不仅影响水解反响而且影响氧化反响

酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解。

水解速度，主要由pH决定。

在pH很低时：主要是酸催化

在pH较高时：OH-催化

反响速度常数lgk对pH作图——pH-速度图。

V形、S形等;一般药物的氧化作用也受H+或OH-的催化.

因为一些反响的氧化-复原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明.

pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。

如大局部生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。

尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节;〔二〕广义酸碱催化的影响;对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。

处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。;

离子引入：电解质〔调节等渗〕，盐〔如一些抗氧剂〕〔防止氧化〕，缓冲剂〔调节pH〕。;〔五〕外表活性剂的影响;〔六〕处方中基质或赋形剂的影响;外界因素;〔一〕温度的影响;〔一〕温度的影响;光能激发氧化反响，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反响，加速药物的分解。

有些药物分子受辐射〔光线〕作用使分子活化而产生分解的反响