类药性质药物的分子设计策略.ppt

酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例酸类pKa三氟乙酸0.23三氯乙酸0.9二氯乙酸1.3氯乙酸2.9甲酸3.8苯甲酸4.2琥珀酸4.2，5.6乙酸4.8苯硫酚6.5对硝基苯酚7.2间硝基苯酚9.3苯酚10.0碱类pKa胍13.6乙酰胺12.4四氢吡咯11.3哌啶11.1甲胺10.6哌嗪9.8，5.3三甲胺9.8甘氨酸9.8吗啉8.4咪唑6.8吡啶5.2喹啉4.9苯胺4.9三唑2.5嘌呤2.4嘧啶1.2二苯胺0.8第31页，共80页，星期日，2025年，2月5日药物pKa举例酸类pKa青霉素V2.7水杨酸3.0，13.8乙酰水杨酸3.5双氯芬酸4.1磺胺噻唑7.1苯巴比妥7.4，11.8苯妥英8.3对乙酰氨基酚9.9咖啡因14碱类pKa咖啡因0.6奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲5.3可卡因8.4麻黄碱9.4丙咪嗪9.5阿托品9.7第32页，共80页，星期日，2025年，2月5日pKa对系列化合物活性的影响化合物IC50（μM/L）pKa4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl,4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70第33页，共80页，星期日，2025年，2月5日计算机软件预测pKa方法第34页，共80页，星期日，2025年，2月5日第35页，共80页，星期日，2025年，2月5日4.溶解度TheimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswasconfirmedbyTakagietal.,whoreportedthatover55%oftheTop200orallyadministered,immediatereleasedrugsintheUK,Japan,USandSpainintheyear2006,areclassedashighsolubility.Takagi,T.etal.AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan.Mol.Pharm.,2006,6,631-643.第36页，共80页，星期日，2025年，2月5日低溶解度化合物口服给药,吸收与生物利用度差人为造成生物测定活性值低测定结果错误（生物学和性质试验）药物开发困难，开发时间延长(制剂)无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。第37页，共80页，星期日，2025年，2月5日影响溶解度的基本结构特征亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用分子大小、分子量、分子形状Pka:取决于官能团的电离能力晶格能：由晶体堆积和熔点决定LogS=0.8-LogPow-0.01(MP-25)S:溶解度第38页，共80页，星期日，2025年，2月5日a.溶解度效应L-685,434IC50=0.3nmol/LClC95=400nmol/L无口服生物利用度茚地那韦IC50=0.41nmol/LClC95=24~100nmol/L人口服生物利用度为60%溶解度对口服生物利用度的影响第39页，共80页，星期日，2025年，2月5日b.标准和分类最大吸收量（MAD，mg）777070700700人体剂量（mg/kg)0.10.1111010渗透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（高）（低）（高）（低）（高）最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度溶解度和渗透性是实现最大吸