不同药物诱导Ⅰ型糖尿病小鼠模型的比较研究.pdf

华中科技大学硕士学位论文

摘要

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，具有较高且持续增长的发病率，危

害巨大。其中，全球患I型糖尿病的人口约有5000万人。研究表明，长期高血糖环

境会引起血管功能障碍，进而引发系列严重的并发症。因此，针对糖尿病的基础研究

一直是本领域关注的热点。选择合适糖尿病模型是进行有效实验的基础和关键。

四氧嘧啶和链脲佐菌素诱导糖尿病模型因其建模操作简单、成本低、周期短等优

势，被广泛应用于糖尿病及并发症的研究。但由于两种糖尿病建模方法的作用机制并

不相同，其在实际的应用方面是否存在差异？虽有研究人员对两种模型的成模率进

行过比较，但并未形成统一结论；不同药物本身对机体各组织器官会产生不同的影

响，两种模型对血管功能的影响是否存在差异尚未见报道，这将决定其能否应用于相

关的研究。

本论文的工作正是围绕四氧嘧啶和链脲佐菌素这两种药物诱导的I型糖尿病小

鼠模型的成模率及其对血管功能的影响而展开的，主要包括三个部分：

（1）两种化学物质诱导I型糖尿病模型的实现、准确性验证和表观特征比较：

分别利用四氧嘧啶和链脲佐菌素建立I型糖尿病小鼠模型，通过血糖浓度、糖耐量实

验和空腹血浆c肽含量验证模型的准确性。结果表明，两种模型血糖均能达到16.7

mmol/L以上；禁食六小时后腹腔注射葡萄糖溶液（1.5g/kg），3小时后两种模型的血

糖并未如对照组一样恢复至基线，这说明糖耐量严重受损；空腹血浆c肽含量均显

著低于对照组，且四氧嘧啶诱导模型的c肽含量显著低于链脲佐菌素诱导模型，这

提示前者胰岛β细胞损伤程度更高；四氧嘧啶诱导建模周期相对较短，所得模型小

鼠血糖更高，但死亡率相对较高、且模型存在自发恢复现象，不如链脲佐菌素诱导模

型稳定，因此，四氧嘧啶诱导方法的成模率远低于链脲佐菌素诱导方法。

（2）两种化学物质诱导I型糖尿病小鼠血管功能变化的比较研究：利用透射

式激光散斑衬比成像技术监测糖尿病不同病程小鼠腿部血管对去甲肾上腺素的响应，

发现去甲肾上腺素会导致血管收缩，血流急剧下降，然后缓慢恢复到基线，糖尿病小

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鼠腿部血流恢复到基线所需时间更长，即小鼠腿部血流对去甲肾上腺素的响应增强；

蛋白印迹技术（WesternBlot）测量结果表明，两种糖尿病小鼠腿部血管中去甲肾上

腺素靶点受体（α1A-AR）表达水平均有增强。两种模型在变化量上并无显著差异，

仅四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠模型血管功能出现显著性变化的时间更早。

（3）胰岛素治疗对两种化学物质诱导的I型糖尿病小鼠血管功能的改善：引

入胰岛素治疗，对两种I型糖尿病小鼠腿部血管功能的异常的可恢复性进行了比较

研究。结果表明，在血糖水平得到控制后，两种模型对去甲肾上腺素的响应会逐渐恢

复，治疗两周后均能恢复到正常水平，腿部血管α1A-AR的表达水平同步恢复，建模

方法对此没有明显影响。

综上所述，四氧嘧啶和链脲佐菌素诱导的I型糖尿病小鼠腿部血管对去甲肾上

腺素刺激的响应增强，对应的靶点受体的增加可能是导致血管功能受损的主要原因，

胰岛素治疗可改善这种状况。两种建模方法并未对腿部血管功能产生明显差异，只是

四氧嘧啶模型糖尿病导致的血管功能变化出现得更早。因此，糖尿病小鼠血管功能异

常与建模方式无关，这说明两种建模方法均可应用于外周血管功能研究。但是，链脲

佐菌素诱导方法成模率显著高于四氧嘧啶诱导方法，所建模型更稳定，死亡率也更

低，因此在I型糖尿病相关研究中，链脲佐菌素诱导方法将是更好的选择。

关键词：激光散斑衬比成像；外周血流；I型糖尿病小鼠模型

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Abstract

Diabetesisametabolicdiseasecharacterizedbyhyperglycemia,which