FDA生物制剂指导原则翻译版.doc

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范文范例参考指导

公共健康服务法案还要求申请351（k）应包括基于从动物研究中获得的资料能顾阐明生物相似性的信息，除非FDA确定这些动物研究在申请351（k）时是没有必要的。

动物毒性研究

就科学的角度而言，基于试验药品广泛的结构特点和功能特点，当其安全性不确定，且在开展临床试验前需要阐明其安全性时，动物毒性数据就是非常有用的。如果没有哪种动物能够提供蛋白质品的药理学相关数据（例如，蛋白制品的生物学活性不能在任何动物身上模拟出人类的反应），那么动物毒性研究通常就变得没有用。然而，从药理学无反应的物种（包括啮齿动物）身上获得的动物数据可能支持那些从未在人体上做过试验的药物开展临床试验，比如可比性PK和全身耐受性研究。有关阐述物种相关性的详细讨论，请参阅ICHS6指导原则的附录ICHS6（R1）—生物技术制药的临床前安全评价中的标准。

动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、试验药品以及两者之间相似性或差异性程度的有效信息。如果动物毒性研究不是必要的，那么另外的体外检测比较（合适的话使用人细胞或组织）可能就是必要的。正如第IX部分所进一步描述的，FDA鼓励申办者在开发早期与该机构就生物相似开发计划进行讨论，包括确定不实施动物毒性研究或确定此类研究范围和程度合适的科学依据。

当实施动物研究时，进行试验药品和参比药品可比性毒性研究是很有用的（例如可比性桥接毒性研究）。在进行该研究时，剂量、疗程、持续时间和试验动物的选择应该提供两个产品间有意义的毒性比较。当对试验药品和参比药品比较的结果进行解释时，能够充分了解这些动物研究的局限性是很重要的。申办者也许能为只进行试验药品的毒理学研究而不进行比较性毒理学研究提供科学的依据。有关动物毒理学研究设计的详细讨论，参见ICHS6/S6（R1）。

一般情况下,如果试验药品和参比药品通过广泛的结构和功能研究及动物毒性研究已被证明具有高度的相似性，那么非临床安全性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必要的。如果基于参比药品的临床使用存在一些安全问题，那么试验药品额外的所有或者部分动物研究就是必要的。

动物PK和PD测量的

在某些情况下，使用PK和PD测量方法比较试验药品和参比药品的单剂量动物研究可能是支持生物相似性的总体证据。具体来讲，基于试验药品和参比药品的PK和PD方面，申办者使用动物研究结果来支持两者的相似性程度。在适当情况下，PK和PD测量也可以纳入到一个单一的动物毒性研究中。动物PK和PD评估并不能否定人PK和PD研究的需要。

动物免疫原性研究

动物的免疫原性评估一般并不能预测人体对于蛋白产品的潜在免疫反应。然而，当试验药品和参比药品生产工艺上的差异（如杂质或赋形剂）可能导致免疫原性的差异，那么动物身上抗蛋白抗体反应的测量可能提供受试者安全性相关的有用信息。另外，例如，小鼠近交系上免疫反应方面的显著性差异可能表明试验药品和参比药品在某一或多个产品属性上是有差异的，而这种差异不能通过其他分析方法获得。如果可用的话，这种信息在临床免疫原性评估的设计中是非常有价值的。

D.临床研究—一般注意事项

生物制品的申办者必须在其提交给FDA的资料中表明“生物制品和参比产品在安全性、纯度和功效方面没有临床意义上的差异”。一般情况下，如公共卫生服务法案所阐明的，申请351（K）的临床项目必须包括一个或多个临床研究（包括免疫原性和PK/PD的评估）。该临床研究能在参比产品所授权的合适的使用条件下充分证明生物制品的安全性、纯度和功效。这也是生物制品获得审批上市所需要的。

对生物制品和参比药品的结构和功能特征以及可能的动物实验研究结束后，临床试验的范围和规模将取决于这两种产品的生物相似性中的不确定程度。对于参比产品安全风险的频数和严重程度以及其他安全性和有效性的考量可能也会影响临床方案的设计。减少这类临床试验的数目或者缩小临床试验的范围（例如人PK、PD、临床免疫原性或临床安全性和有效性）应当由申办者证明其科学合理性。

人体药理学数据

生物制品和参照药品之间的PK和PD对比性研究是支持两者具有生物相似性的基本要素。通常，PK和PD研究（其中有一个相关的PD测量）是构建生物相似性的研究，除非申办者能够科学的证明其中一个元素不是必要的。蛋白质产品的PK和PD方面不能充分的从功能测定法和/或动物研究中单独预测得到。因此，可比性人PK研究和可比性人PD研究都是需要的（如果临床相关的PD测量是可行的），除非申办者能够提供某一研究非必要的科学依据。此外，人PK研究，证明生物制品与参比药品具有相似暴露（如随时间变化的血药浓度），可以提供生物相似性的数据支持