2、ISPE PQLI 指南：第2部分-使用QbD实现产品：说明性示例-中文-上半部分-2011.pdf

2制剂

2.1介绍

本节的目的是举例说明：

⚫质量风险管理过程应用于处方和工艺的开发

⚫不同质量风险管理流程的应用

⚫处方和工艺开发的迭代特性

⚫风险评估活动的输出与实验设计之间的联系

⚫说明工艺理解的加深如何导致风险的降低

⚫说明工艺理解的加深如何致使控制策略选择的开发

由于文件篇幅的限制，其中一些步骤的细节只在一次或几次场景中给出。因此，在本节

后面将总结上述诸多步骤，以便给出一个合理但不算完整的案例。

正如Q8(R2)和本说明性案例的介绍中所讨论的，企业没有必要在所有研究中使用增强

的、基于科学和风险的方法来研发产品和工艺。这是企业的选择，已决策研发的方法以及以

及拟进行的研究。本节的目的是给出一些基于科学和风险的方法的案例，供企业参考以适应

自身的情况。

药品处方和工艺开发遵循增强的、基于科学和风险的方法的原则，即第1部分主题I概

述中给出的质量源于设计(QbD)方法。

药品处方和工艺开发流程见图2.1。（图略）

2.2处方和工艺开发

2.2.1定义产品质量目标概况

建议在开始Ⅱ期临床研究之前提供初始产品质量目标概况(QTPP)，尽管认识到在这一阶

段可能无法获得所有必要的信息，例如最终剂量。QTPP的进一步迭代应在提议的商业剂型

开发开始之前(通常在概念验证之后)建立。

除了QTPP之外，一些公司还将项目所需的其他业务因素纳入其项目范围，例如确保供

应链安全的措施，尽管这些措施不属于QTPP，因为它们不直接影响患者的安全和产品疗效。

产品质量目标概况(QTPP)：在考虑到药品安全性和有效性的情况下，对药品质量特性的前瞻

性总结，以确保期望的质量。(ICHQ8(R2))。

在产品研发期间，由于项目早期阶段的一些信息是不确定的，QTPP不断发展。对于

PaQLInol（产品名——译者注），最终给药方案和包装形式在临床Ⅲ期期间完成，初始QTPP

如表2.1所示。

表2.1PaQLInol片剂的初始QTPP

适应症与精神分裂症相关的重度抑郁症(最终治疗指征有待商定)

临床使用场所家中

给药途径患者口服给药

剂量每日20至60毫克PaQLInol，单次服用

药品剂型圆形，凸状，速释，橙黄色包衣片剂，大小为患者可接受

容器密封系统按日历包装(28片)，以方便服用

制剂的质量标准

效期不少于(NLT)2年(按美国标签在15至30°C下存放)

降解产物符合Q3B标准(参考文献10，附录5)

生物利用度速释：达峰时间4小时

剂量均匀性符合药典标准

微生物限度符合药典标准

2.2.2初始CQA的筛选和初步风险评级

确定小分子片剂剂型的潜在CQA清单相对简单，可以从ICHQ6A《规范:新药原料药和

新药制剂的检测程序和接受标准——化学物质》(参考文献11，附录5)中获得指导。

使用上述所有信息作为先前知识以及开发团队的经验，PaQLInol片剂的潜在CQA的初

始列表如表2.2所示。

关键质量属性CQA：某种物理、化学、生物或微生物性质或特性，应控制在适当的限度、范

围或分布范围内，以确保所需的产品质量。(ICHQ8(R2))

ICHQ8(R2)提到：“CQA通常与原料药、辅料、中间产品(过程物料)和药品制剂相关。”

表2.2PaQLInol片剂的潜在关键质量属性及其与QTPP的关系

特性拟定的初始接受标准与QTPP的关联

剂型及外观圆形、凸状、橙包包衣片剂药典形式

鉴别PaQLInol药典形式

生产时标称30