药物处置及转化.pptVIP

第4章药物处置及转化一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相第二相?药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物酶酶?（脂溶性）（水溶性）01一般情况下生物转化使药物降低生物活性02有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如03去氧苯比妥―――――苯巴比妥04可待因―――――吗啡05心得安―――――4－羟心得安06无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物07CTX―――――－醛磷酰胺STEP2STEP11.1微粒体中的药物代谢(CYPmediatedbiotransformation)氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-4481.药物代谢第一相（氧化反应）芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：起到抗原作用与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。0102在胞浆或线粒体中1.2非微粒体药物代谢(Non-CYPbiotransformation)01还原反应和酯解作用氧化反应：乙醇脱氢酶022.药物代谢第二相（结合反应）

(PhaseIImetabolism:conjugation)01020304051葡萄糖醛酸化反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应乙酰化反应甲基化反应硫酸盐形成反应肝脏对药物的萃取率（E）:E=入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）LH=QL.ELH=QL.()CLint:肝内在清除率；1Ca－Cv2Ca3Fu.Clint4Q+Fu.Clint5二、肝脏对药物的清除高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）01(ahigh-extraction-ratiodrug)02这类药物的萃取率E0.7。03CLintQL04上面公式可简化为：05CLH=QL06萃取的药物主要是：非结合型红细胞中的药物结合型的药物此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等010203040506对高萃取率药物的影响：01血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；02血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。03当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd04由于t1/2=0.7Vd/CL05Vd上升使t1/2延长。06药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。CLH=fu.CLintQLCLint(apoor-extraction-ratiodrug)血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。上面公式简化为：肝脏对药物萃取率相当低，E0.3低萃取率的药物（肝酶限制性药物）根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系0.51实际肝清除率CLQL/CLintI:QLCLint高萃取率药物II:QLCLint低萃取率药物首过效应药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环首过效应取决于肝对药物的清除率。取决于QL/CLint的比值。当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率CLH=CLint当QLCLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变